Amphetamine haben sowohl wegen ihres hohen Missbrauchspotentials, als auch wegen ihres Einsatzes bei der Behandlung des Aufmerksamkeitsdefizitsyndroms in den letzten Jahren immer mehr an Bedeutung gewonnen. D-Amphetamin (DA), Methylendioxyamphetamin (MDA), Methylendioxymethamphetamin (MDMA) sowie Methylphenidat wurden in der Arbeit untersucht. DA wird als Dopingmittel eingesetzt, kann aber auch als Reservemedikament zur Behandlung des Aufmerksamkeitsdefizitsyndroms eingesetzt werden, wenn Methylphenidat nicht anspricht. Der Wirkstoff MDMA ist als Partydroge weit verbreitet und wurde unter dem Namen Ecstasy bekannt. MDA ist ebenfalls ein Bestandteil von Ecstasy-Pillen, als auch ein Abbauprodukt von MDMA. Seit längerem ist bekannt, dass Amphetamine neurotoxisch sind und dass der Zelltod apoptotisch vermittelt wird. In der vorliegenden Arbeit sollte die Frage beantwortet werden, ob es konzentrationsabhängige Unterschiede der Amphetamine in ihrer zytotoxischen Wirkung gibt, welche pro- bzw. antiapoptotischen intrazellulären Signalwege dabei aktiviert werden und welchen Einfluss die Hemmung der intrazellulären Signaltransduktion mit den spezifischen Hemmstoffen PD 98059, LY 294002 und Rapamycin auf die zytotoxische Wirkung der Amphetamine hat. Die zytotoxische Wirkung der untersuchten Amphetamine unterscheidet sich zum Teil erheblich. Die nicht-methylierten Amphetamine DA und MDA sind deutlich stärker toxisch als die methylierten Amphetamine MDMA und Methylphenidat. Die Schädigung nimmt mit steigender Konzentration zu, wobei differenzierte PC12-Zellen empfindlicher als native PC12-Zellen reagieren. Die untersuchten Amphetamine induzieren Apoptose. Es konnte eine Aktivierung der Caspase-3 nachgewiesen werden, wohingegen nur bei undifferenzierten PC12-Zellen eine Aktivierung der Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) zu beobachten war. Die Aktivierung der mit zellulärem Stress assoziierten c-Jun NH2-Terminale Kinase (JNK) konnte bei beiden Phänotypen nachgewiesen werden, der proapoptotische Signalweg p38 MAPK wurde nur bei den undifferenzierten PC12-Zellen aktiviert. Insgesamt gesehen zeigt sich, dass DA der stärkste Stimulus für die Aktivierung proapototischer Signalwege ist, Methylphenidat dagegen nur ein schwacher. Die beiden anderen untersuchten Amphetaminderivate MDA und MDMA lagen in ihrer Wirkung zwischen DA und Methylphenidat. Diese Daten korrelieren sehr gut mit der neurotoxischen Wirkung. Interessanterweise konnte bei allen untersuchten Amphetaminen auch eine deutliche Aktivierung des mit Proliferation und Differenzierung assoziierten p44/42 MAPK-Signalweges nachgewiesen werden. Die Proteinkinase B (PKB) zeigte bei undifferenzierten PC12-Zellen eine konstitutive Aktivierung. Die Deaktivierung steht in zeitlichem Zusammenhang mit der Aktivierung der Caspase-3 und zeigt die nicht mehr umkehrbare Einmündung in den apoptotischen Zelltod an. Nach Hemmung des p44/42 MAPK-Signalweges durch PD 98059 als auch der Proteinkinase B (PKB) durch LY 294002 verstärkte sich die Toxizität der Amphetamine sowohl in differenzierten, als auch in nativen PC12-Zellen. In den Western Blot-Analysen zeigte sich ebenfalls eine Hemmung der Aktivierung von phospho-p44/42 MAPK durch PD 98059. Eine Hemmung der Aktivierung von phospho-Akt in undifferenzierten PC12-Zellen zeigte sich nach Vorbehandlung mit LY 294002. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass Amphetamine zytotoxisch wirken. Die Toxizität wird über eine konzentrationsabhängige Aktivierung intrazellulärer proapoptotischer Signalwege vermittelt, wobei sich die toxische Wirkung der Amphetaminderivate jedoch erheblich unterscheidet. Unter diesen Gesichtpunkten stellt der Amphetaminkonsum ein erhebliches neurologisches Risiko dar. Auch wenn sich keine signifikante akute toxische Wirkung in der Arbeit nachweisen ließ, führte Methylphenidat dennoch zu einer Aktivierung intrazellulärer proapoptotischer Signalwege, so dass die Verordnung zur Behandlung des Aufmerksamkeitsdefizitsyndroms auch unter diesem Aspekt nur unter strenger Indikationsstellung erfolgen sollte.
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Amphetamine haben sowohl wegen ihres hohen Missbrauchspotentials, als auch wegen ihres Einsatzes bei der Behandlung des Aufmerksamkeitsdefizitsyndroms in den letzten Jahren immer mehr an Bedeutung gewonnen. D-Amphetamin (DA), Methylendioxyamphetamin (MDA), Methylendioxymethamphetamin (MDMA) sowie Methylphenidat wurden in der Arbeit untersucht. DA wird als Dopingmittel eingesetzt, kann aber auch als Reservemedikament zur Behandlung des Aufmerksamkeitsdefizitsyndroms eingesetzt werden, wenn Methyl...
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