Aufhebung erworbener Apoptoseresistenz als therapeutischer Ansatz für Patienten mit Myelodysplastischen Syndromen (MDS) und Patienten mit sekundärer akuter myeloischer Leukämie (sAML)
Translated title:
Overcoming the acquired apoptotic resistance as a therapeutic approach for patients with myelodysplastic syndromes (MDS) and patients with secondary acute myeloid leukemia (sAML)
Jost, Philipp J. (Prof. Dr.); Bassermann, Florian (Prof. Dr.); Krackhardt, Angela (Prof. Dr.)
Language:
de
Subject group:
MED Medizin
Keywords:
MDS, sAML, BCL-2, ABT-199, Venetoclax
TUM classification:
MED 320d; MED 450d
Abstract:
Der selektive BCL-2-Inhibitor ABT-199 (Venetoclax) induzierte Apoptose in mononukleären Knochenmarkzellen von Patienten mit Hochrisiko-MDS und sAML, insbesondere in der Population der CD34+ Stamm- und Progenitorzellen. Das Knochenmark einer gesunden Kontrollkohorte blieb von der Inhibitor-Behandlung unbeeinflusst. Die pro-apoptotische Intervention war auch bei Ko-Kultur mit Stromazellen wirksam. Eine hohe BCL-2-Expression korrelierte mit Sensitivität, eine erhöhte Expression von BCL-XL und MCL-1 mit Resistenz gegenüber ABT-199. Der Effekt von ABT-199 war unabhängig von Mutationen in ASXL1, RUNX1, TP53 oder EZH2.
Translated abstract:
The induction of apoptosis by the BCL-2-selective inhibitor ABT-199 was toxic for mononuclear bone marrow cells from high-risk MDS and sAML patients, especially in the stem/progenitor compartment. Healthy controls remained largely unaffected. Protection by stromal cells only partially inhibited induction of apoptosis. Elevated levels of BCL-2 predicted good responses of ABT-199, wheareas the abundance of BCL-XL and MCL-1 predicted resistance to ABT-199. High-risk MDS patient samples underwent cell death in response to ABT-199 even when harbouring adverse mutations in ASXL1, RUNX1, TP53 or EZH2.
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