Die beiden trypsin-ähnlichen Serinproteasen Faktor Xa und Urokinase-Plasminogen Aktivator (uPA) stellen interessante pharmazeutische Targets für moderne Therapieansätze bei Krankheiten wie arterieller sowie venöser Thrombose bzw. Metastasierung im Krebsgeschehen dar. Mit Methoden des rationalen Wirkstoffdesigns wurden Leitstrukturen basierend auf einer (R)-3-Amidinophenylalanin- bzw. einer 4-(Aminomethyl)-phenylguanidin-Grundstruktur für niedermolekulare reversible Inhibitoren iterativ verbessert. Es wurden Synthesestrategien in Lösung sowie an fester Phase ausgearbeitet, bei denen die Guanidinylierung unter gleichzeitiger Verknüpfung am Harz sowie die Verknüpfung einer Amidino-Gruppe untersucht wurde. Zudem wurden Fragen über den vorliegenden Bindungsmodus der Leitstrukturen zum Zielenzym und zur biologischen Aktivität ausgewählter Derivate geklärt.     «

Die beiden trypsin-ähnlichen Serinproteasen Faktor Xa und Urokinase-Plasminogen Aktivator (uPA) stellen interessante pharmazeutische Targets für moderne Therapieansätze bei Krankheiten wie arterieller sowie venöser Thrombose bzw. Metastasierung im Krebsgeschehen dar. Mit Methoden des rationalen Wirkstoffdesigns wurden Leitstrukturen basierend auf einer (R)-3-Amidinophenylalanin- bzw. einer 4-(Aminomethyl)-phenylguanidin-Grundstruktur für niedermolekulare reversible Inhibitoren iterativ verbesser...     »

The trypsin-like serine proteases factor Xa and urokinase-plasminogen activator (uPA) are promising drug targets for modern therapies of diseases such as arterial or venous thrombosis and tumor metastasis, respectively. Applying methods of the rational drug design, lead structures of reversible small-molecule inhibitors based on (R)-(3-amidino)phenylalanine and 4-(aminomethyl)phenylguanidine were iteratively ameliorated. Thereby, strategies for the syntheses in solution and solid support were elaborated. In the latter case, amidino-intermediates were directly linked to the resin, while the guanidino derivatives were generated via guanidinylation with concomitant linkage to solid supports. Moreover, the binding modes of the lead structures to the target enzymes were determined and their biological activities evaluated in different in vitro and in vivo assays.     «

The trypsin-like serine proteases factor Xa and urokinase-plasminogen activator (uPA) are promising drug targets for modern therapies of diseases such as arterial or venous thrombosis and tumor metastasis, respectively. Applying methods of the rational drug design, lead structures of reversible small-molecule inhibitors based on (R)-(3-amidino)phenylalanine and 4-(aminomethyl)phenylguanidine were iteratively ameliorated. Thereby, strategies for the syntheses in solution and solid support were el...     »