Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Festphasen-Parallelsynthese hochaktiver und selektiver RGD-Mimetika. Die Aminosäuresequenz Arg-Gly-Asp (RGD) ist ein häufig vorkommendes Integrinbindungsmotiv, das als Leitstruktur für die Entwicklung von Integrinantagonisten dient. Im Mittelpunkt dieser Arbeit steht der alpha-v-beta-3-Rezeptor, der unter anderem eine wichtige Rolle bei der tumorinduzierten Angiogenese spielt. Ziel der Arbeit ist die Optimierung der peptidischen Leitstruktur hinsichtlich ihrer biologischen Eigenschaften. Die Entwicklung peptidähnlicher und nichtpeptidischer RGD-Mimetika wurde durch verschiedene strukturelle Modifikationen erreicht: Ersatz von Amidbindungen, Einbau unnatürlicher Aminosäuren, Einbau von Aromaten zur Erhöhung der Lipophilie. Die RGD-Mimetika wurden nach retrosynthetischer Zerlegung in vier Bausteine A-D mittels kombinatorischer Festphasensynthese nach der Fmoc-Schutzgruppenstrategie hergestellt. Die einzelnen Verknüpfungsreaktionen an der festen Phase wurden anhand ausgewählter RGD-Mimetika überprüft und entsprechend optimiert. Anschließend wurden die optimalen Bausteinkombinationen zur Parallelsynthese zweier RGD-Mimetika-Bibliotheken, bestehend aus 20 bzw. 24 Einzelverbindungen, verwendet. Die Bibliotheken enthalten hochaffine alpha-v-Integrin-Antagonisten mit hoher Spezifität bezüglich des alpha-v-beta-3-Rezeptors. Die in vivo-Untersuchung ausgewählter Verbindungen zeigte eine Verbesserung der parmakokinetischen Eigenschaften (Resorption, metabolische Stabilität, Bioverfügbarkeit). Neben der Tumortherapie sind die in dieser Arbeit vorgestellten RGD-Mimetika nach radioaktiver Iod-Markierung auch für den Einsatz in der Tumordiagnostik geeignet.     «

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Festphasen-Parallelsynthese hochaktiver und selektiver RGD-Mimetika. Die Aminosäuresequenz Arg-Gly-Asp (RGD) ist ein häufig vorkommendes Integrinbindungsmotiv, das als Leitstruktur für die Entwicklung von Integrinantagonisten dient. Im Mittelpunkt dieser Arbeit steht der alpha-v-beta-3-Rezeptor, der unter anderem eine wichtige Rolle bei der tumorinduzierten Angiogenese spielt. Ziel der Arbeit ist die Optimierung der peptidischen Leitstruktur hinsic...     »

This thesis describes the parallel synthesis of highly active and selective RGD mimetics on solid support. The amino acid sequence Arg-Gly-Asp (RGD) is a common integrin binding motif, which is used for the design of integrin antagonists. This work is dealing with inhibitors of the alpha-v-beta-3 receptor, which plays a crucial role in tumor induced angiogenesis. Aim of this work is the optimization of the peptidic lead structure regarding its biological properties. Peptidomimetic and nonpeptidic RGD mimetics were designed with different structural modifications: replacement of amide bonds, incorporation of unnatural amino acids, incorporation of aromatic rings to increase the lipophilicity. The RGD mimetics were synthesized by combination of four building blocks A-D via combinatorial solid phase synthesis using the Fmoc protection strategy. Coupling conditions were optimized by solid phase synthesis of certain compounds. Subsequently, two libraries of RGD mimetics were synthesized, consisting of 20 and 24 single compounds, respectively. The libraries contain highly active alpha-v integrin antagonists with high specifity on the alpha-v-beta-3 receptor. In vivo studies of active compounds with mice showed an improvement of the pharmacokinetic properties (resorption, metabolic stability, bioavailability). Furthermore, the RGD mimetics were investigated for their use in tumor diagnostic after radioactive labelling with iodine.     «

This thesis describes the parallel synthesis of highly active and selective RGD mimetics on solid support. The amino acid sequence Arg-Gly-Asp (RGD) is a common integrin binding motif, which is used for the design of integrin antagonists. This work is dealing with inhibitors of the alpha-v-beta-3 receptor, which plays a crucial role in tumor induced angiogenesis. Aim of this work is the optimization of the peptidic lead structure regarding its biological properties. Peptidomimetic and nonpeptidi...     »