Zahlreiche epidemiologische Studien haben deutliche Unterschiede hinsichtlich der Häufigkeit bestimmter hormonregulierter Krebsarten wie Brust- und Prostatakrebs gezeigt. Die Wahrscheinlichkeit an einer derartigen Krebsart zu erkranken wird in Europa und Nordamerika als viel höher eingestuft als in Asien. Als Grund für diese Varianz gilt die stark unterschiedliche Diät. Die asiatische Diät ist reichhaltiger an Sojabohnen, welche einen hohen Gehalt an Phytoestrogenen besitzen. Es wird vermutet, dass diese Substanzen in das Hormonsystem eingreifen. In der vorliegenden Arbeit wurden einzelne Substratspezifitäten und -umsetzungen der beiden humanen, steroidmetabolisierenden Enzyme 17beta-HSD 4 und 5 in einem in vitro-System auf Effekte, bedingt durch die Gegenwart von Pflanzenhormonen, untersucht. Für beide Enzymtypen konnten zum ersten Mal hemmende Einflüsse einzelner Steroidanaloga festgestellt werden. Stärkste Inhibitoren der Estradioldehydrogenaseaktivität von 17beta-HSD 4 waren Quercetin und 18beta-Glycyrrhetinsäure. Beide untersuchten 17beta-HSD-Aktivitäten von Typ 5 wurden durch Zearalenon, Cumestrol und Biochanin A inhibiert. Somit wird anhand dieser Studien deutlich, dass die 17beta-Hydroxysteroiddehydrogenasetypen für sie spezifische pflanzliche Inhibitoren besitzen. In der vorliegenden Arbeit konnte erstmals der 18beta-Glycyrrhetinsäure, Inhaltsstoff der Lakritze, eine spezielle Rolle bei der Hemmung der humanen 17beta-HSD 5 zugewiesen werden. Die Säure hatte sich unter reduzierenden Reaktionsbedingungen als starker Inhibitor und unter oxidierenden Bedingungen als nicht hemmend dargestellt. Die Substanz hemmte damit spezifisch die durch das Enzym katalysierte Testosteronsynthese, wie sie für die Prostata postuliert wurde. Diese Ergebnisse unterstützten die Beobachtung eines reduzierten Serumtestosteronlevels im Blut von Männern als Folge von Lakritzkonsum, bedingt durch Hemmung der 17beta-HSD 3-Aktivität im Testis. Demnach scheint die 18beta-Glycyrrhetinsäure nicht nur die endokrine (17beta-HSD 3), sondern auch die intrakrine (17beta-HSD 5) Androgenwirkung zu reduzieren Damit kann diese Lakritzkomponente kann daher als ein möglicher Kandidat für die Therapie von androgenregulierten Krebsarten, im Speziellen von Prostatakrebs, betrachtet werden. Neben Inhibitionsstudien konnte eine weitere 17beta-HSD im Menschen, die h17beta-HSD 7, isoliert, kloniert und charakterisiert werden. Dieses Enzym ist ein Orthologes der in Nagern bekannten m17beta-HSD 7 und rPRAP und zeigt alle für die SCAD-Familie charakteristischen Motive. Interessanterweise ist das aus 9 Exons bestehende HSD17B7 Gen auf Chromosom 10p11.2 lokalisiert, einem Bereich, in dem auch Kandidatengene für Hyperlipidämie, Fettsucht und Diabetes mellitus Typ 1 zu finden sind. Die für das murine Orthologe beschriebene Estradiolsyntheseaktivität konnte für das humane Enzym gezeigt werden. Die zur Bestimmung der Gewebeverteilung durchgeführte RT-PCR zeigte eine Expression in Ovar, Brust und Testis, jedoch ebenso ein starkes Signal in Leber und Gehirn und legte damit eine weitere Funktion des Enzyms nahe. Unterstützt wurde die Beobachtung durch ein in der Arbeitsgruppe angefertigtes 3D-Model, einen in silico-Northernblot und eine phylogenetische Studie. Überraschend war die nahe Verwandschaft mit dem ergosterolsynthetisierenden Hefeenzym ERG27, welche erstmals auch eine mögliche Beteiligung des humanen Enzyms in der Cholesterinbiosynthese hindeutete.     «

Zahlreiche epidemiologische Studien haben deutliche Unterschiede hinsichtlich der Häufigkeit bestimmter hormonregulierter Krebsarten wie Brust- und Prostatakrebs gezeigt. Die Wahrscheinlichkeit an einer derartigen Krebsart zu erkranken wird in Europa und Nordamerika als viel höher eingestuft als in Asien. Als Grund für diese Varianz gilt die stark unterschiedliche Diät. Die asiatische Diät ist reichhaltiger an Sojabohnen, welche einen hohen Gehalt an Phytoestrogenen besitzen. Es wird vermutet, d...     »

Epidemiological studies have shown differences in the incidence rates for hormone dependent types of cancer like prostate and breast cancer. These types of cancer are more common in Europe and North America than in Asia. The reason for these observations is seen in the different diets. Phytoestrogens especially are taken up by Asians due to soybean-rich food. Phytoestrogens are thought to interact in a protective way with the human hormone system. This work investigates the influence of phytoestrogens on the activity of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenases (17beta-HSDs). The catalytic functions of 17beta-HSD 4 and 5 were tested in the presence of different plant derived and synthetic compounds within an in vitro-assay. Both steroid metabolising enzymes were inhibited by phytoestrogens. The strongest inhibitory effects on estradiol dehydrogenase activity of 17beta-HSD 4 were observed with quercetin and biochanin A while most potent inhibitors for type 5 were zearalenone, coumestrol and biochanin A. Thus, it was shown, that each type of 17beta-HSD possesses a specific inhibitory compound within the phytoestrogens. The tested catalytic activities of 17beta-HSD 5 were the reduction of androstenedione to testosterone and the oxidation of androstanediol to androsterone. 18beta-Glycyrrhetinic acid, a compound found in licorice, specifically inhibited the reductive activity of the enzyme. This means that this substance inhibits testosterone synthesis catalysed by this enzyme within the prostate. Low serum testosterone levels were also found in men after licorice consumption due to the inhibition of the 17beta-HSD 3-activity within the testis. Thus, 18beta-Glycyrrhetinic acid affects both, endocrine (17beta-HSD 3) and intracrine (17beta-HSD 5) signalling of androgens and this compound could be defined as potential canditate for the therapy of androgen regulated types of cancer like prostate cancer. Furthermore a new human 17beta-HSD could be isolated, cloned and characterized: the type 7. The enzyme is an orthologue of m17beta-HSD 7 and rPRAP known in rodents. The HSD17B7-gene consisting of 9 exons was found to be localized on chromosome 10p11.2 in the vicinity of candidate genes for hyperlipidemia, adipositas and diabetes mellitus type 1. The estradiol synthesis activity which was shown for the murine enzyme could be confirmed for the human 17beta-HSD 7 using recombinant overexpressed and purified protein. RT-PCR used for the analysis of tissue distribution showed the expression in ovary, breast and testis but also in brain and liver and leads th the proposal of an additional function of the enzyme was proposed. This hypothesis was supported by a an in silico-Northern blot, a 3D-model of the enzyme and a phylogenetic analysis indicating that ERG27, a yeast protein involved in ergosterol synthesis is the next relative to the human enzyme. Consequently a potential role of the human enzyme within cholesterol biosynthesis was postulated.     «

Epidemiological studies have shown differences in the incidence rates for hormone dependent types of cancer like prostate and breast cancer. These types of cancer are more common in Europe and North America than in Asia. The reason for these observations is seen in the different diets. Phytoestrogens especially are taken up by Asians due to soybean-rich food. Phytoestrogens are thought to interact in a protective way with the human hormone system. This work investigates the influence of phytoest...     »