Protein-protein interactions are involved in virtually all important biological processes in the cell. Methods like X-ray crystallography or nuclear magnetic resonance spectroscopy have yielded atomic structural insights into many assemblies. However, experimental structure characterization is highly challenging and for a large fraction of complexes, atomic structural knowledge is lacking to date. Computational protein-protein docking methods aim to complement experimental studies by modeling the structure of protein-protein complexes from the structures of the individual constituents. In addition to elucidating unknown structures, designing accurate docking methods gives insights into the physical principles that govern non-covalent protein association and hence helps to understand the requirements for specific and nonspecific recognition in the cell. Due to the complexity of the problem, most docking programs keep the internal structure of the proteins rigid and explore only rotational and translational degrees of freedom. But in many cases, proteins undergo significant conformational changes upon binding and rigid-body docking may fail to correctly predict the native structure. Flexible docking methods aim to incorporate protein conformational flexibility, balancing the required level of detail with computational efficiency. This thesis presents several methodological advances that were implemented in the ATTRACT docking engine. The developed protocols expand ATTRACT's capabilities towards atomistic flexible docking and incorporating additional types of low-resolution experimental data. The protocols were tested on large benchmark sets and achieved significant improvements compared to previous approaches. This thesis also describes two applications of developed protocols in collaboration with experimental groups. In the first application, we studied peptide recognition in the chaperone cofactor ERdj5. In the second project, the full-length multi-domain structure of the flexible ISWI nucleosome remodeling enzyme was modeled. In the future, the developed protocols can be employed to study a broad variety of transient and flexible protein-protein complexes.     «

Protein-protein interactions are involved in virtually all important biological processes in the cell. Methods like X-ray crystallography or nuclear magnetic resonance spectroscopy have yielded atomic structural insights into many assemblies. However, experimental structure characterization is highly challenging and for a large fraction of complexes, atomic structural knowledge is lacking to date. Computational protein-protein docking methods aim to complement experimental studies by modeling t...     »

Protein-Protein Wechselwirkungen sind an allen wichtigen zellulären Prozessen beteiligt. Durch Röntgenkristallographie und NMR Experimente konnte die Struktur von vielen Komplexen auf atomarer Skala aufgelöst werden. Allerdings stehen derartige Informationen aber für eine Vielzahl von Wechselwirkungen momentan nicht zur Verfügung. In Fällen, in denen die Struktur des Komplexes unbekannt ist aber experimentelle Strukturen für die einzelnen Komponenten vorhanden sind, kann der Bindungsmodus mit Protein-Protein Docking Computersimulationen vorhergesagt werden. Zudem bieten Dockingsimulationen und das Design von präzisen Dockingalgorithmen die Möglichkeit unser Verständnis von den physikalischen Kräften, die die Proteinassoziation bestimmen, zu testen und zu vertiefen. Das Protein-Protein Docking Problem ist hochkomplex, da es sich um Systeme mit vielen Atomen und dementsprechend vielen Freiheitsgraden handelt. Deshalb wird typischerweise in den meisten Dockingprogrammen die "Starre Körper'' Näherung verwendet, die erlaubt den Bindungsprozess nur in Rotation und Translation des Schwerpunkts zu beschreiben. Allerdings verändern viele Proteine ihre Struktur, wenn sie an ihren Partner binden, und Docking in der "Starren Körper'' Näherung kann in solchen Fällen oft die native Komplexstruktur nicht mehr korrekt vorhersagen. Flexible Dockingmethoden versuchen die Proteinflexibilität in der Strukturvorhersage in angemessenem Detail effizient zu berücksichtigen. In dieser Arbeit werden mehrere neue Erweiterungen des ATTRACT Dockingprogramms beschrieben, die es erlauben atomistische Flexibilität und zusätzliche experimentelle Daten während des Dockings einzubauen. Die entwickelten Protokolle wurden auf großen Benchmarks getestet und stellen klare Verbesserungen zu vorhandenen Methoden dar. Zudem wurden die neuen Protokolle in Kollaboration mit experimentellen Gruppen auf zwei spannende biologische Fragestellungen angewendet: 1. die Untersuchung des Peptiderkennungsmechanismus des Chaperoncofaktors ERdj5 im endoplasmatischen Retikulum, 2. die Modellierung der Struktur des Multidomänenproteins und Nukleosomremodelers ISWI. Die in dieser Arbeit vorgestellten Protokolle können in Zukunft zur Strukturvorhersage vieler kurzlebiger und flexibler Protein-Protein Komplexe verwendet werden.     «

Protein-Protein Wechselwirkungen sind an allen wichtigen zellulären Prozessen beteiligt. Durch Röntgenkristallographie und NMR Experimente konnte die Struktur von vielen Komplexen auf atomarer Skala aufgelöst werden. Allerdings stehen derartige Informationen aber für eine Vielzahl von Wechselwirkungen momentan nicht zur Verfügung. In Fällen, in denen die Struktur des Komplexes unbekannt ist aber experimentelle Strukturen für die einzelnen Komponenten vorhanden sind, kann der Bindungsmodus mit P...     »