Innate immune receptors rely on the detection of diverse immunological cues and intensive crosstalk to generate a context-dependent response. Clec12A, a C-type lectin receptor, has been shown to sense dead cells and the danger-associated molecular pattern uric acid crystals, and subsequently inhibit inflammation induced by cell activating signals. However, whether Clec12A plays additional roles in innate immunity is unknown. In this thesis, we show that Clec12A also modulates the induction of type I interferons (IFN-I), an essential aspect of the anti-infection immune response. Combining RNA-seq and subsequent gene set enrichment analysis, as well as biochemical studies, we prove that Clec12A is required for optimal transcription of interferon-stimulated genes and regulates events that precede the IFN-I receptor engagement with autocrine or paracrine IFN-I. Specifically, Clec12A activates Src family kinases, which then act on TBK1 to amplify RIG-I activated type I interferon production. Consistently, we observed that the lack of Clec12A in vivo led to impaired IFN-I production during both acute and chronic lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) infections. Notably, while exacerbating susceptibility to acute LCMV infection, Clec12A deficiency increased resistance to chronic LCMV infection—a pattern that fits with the known function of IFN-I in acute or chronic virus infection settings, respectively. Taken together, our work defines a novel positive regulatory function of Clec12A in IFN-I response both in vitro and in vivo.     «

Innate immune receptors rely on the detection of diverse immunological cues and intensive crosstalk to generate a context-dependent response. Clec12A, a C-type lectin receptor, has been shown to sense dead cells and the danger-associated molecular pattern uric acid crystals, and subsequently inhibit inflammation induced by cell activating signals. However, whether Clec12A plays additional roles in innate immunity is unknown. In this thesis, we show that Clec12A also modulates the induction of ty...     »

Rezeptoren des angeborenen Immunsystems detektieren diverse immunologische Reize und interagieren intensiv mit vielen Signalwegen, um eine kontextabhängige Antwort zu generieren. Der C-Typ Lektinrezeptor Clec12A erkennt tote Zellen und Harnsäurekristalle, welche eine mit Gefahr assoziierte molekulare Struktur darstellen. Daraufhin inhibiert Clec12A zellaktivierende Signale und daraus resultierende Entzündungen. Ob Clec12A darüber hinausreichende Funktionen in der angeborenen Immunität übernimmt, ist derzeit nicht bekannt. In dieser Arbeit zeigen wir, dass Clec12A die Induktion von Typ I Interferonen (IFN-I) moduliert, die ein essenzieller Aspekt der Immunantwort gegen Infektionen ist. Anhand von RNA-Sequenzierung, anschließender Gen-Anreicherungsanalyse sowie biochemischer Studien zeigen wir, dass Clec12A für die optimale Transkription von Interferon-stimulierten Genen notwendig ist. Wir zeigen außerdem, dass Clec12A Ereignisse beeinflusst, die der IFN-I-Rezeptoraktivierung durch autokrines oder parakrines IFN-I vorausgehen: Clec12A aktiviert Src Kinasen, welche wiederum auf TBK1 wirken, um die RIG-I-induzierte IFN-I Produktion zu verstärken. Im Einklang mit diesen Daten beobachteten wir, dass das Fehlen von Clec12A in vivo zu einer Beeinträchtigung der IFN-I Produktion führt – sowohl bei akuter als auch bei chronischer Infektion mit dem lymphozytischen Choriomeningitis Virus (LCMV). Bemerkenswerterweise sind Clec12A-defiziente Mäuse anfälliger für eine akute, jedoch resistenter gegen eine chronische LCMV-Infektion. Dies spiegelt die Rolle von IFN-I in akuten und chronischen Virusinfektionen wider. Zusammengefasst definiert unsere Arbeit eine neue regulatorische Funktion von Clec12A in der IFN-I Antwort sowohl in vitro als auch in vivo.     «

Rezeptoren des angeborenen Immunsystems detektieren diverse immunologische Reize und interagieren intensiv mit vielen Signalwegen, um eine kontextabhängige Antwort zu generieren. Der C-Typ Lektinrezeptor Clec12A erkennt tote Zellen und Harnsäurekristalle, welche eine mit Gefahr assoziierte molekulare Struktur darstellen. Daraufhin inhibiert Clec12A zellaktivierende Signale und daraus resultierende Entzündungen. Ob Clec12A darüber hinausreichende Funktionen in der angeborenen Immunität übernimmt,...     »