Klinische Bedeutung der Invasionsfaktoren uPA/PAI-1 sowie der HER-2-Genamplifikation und HER-2-Proteinüberexpression für die Risikogruppeneinstufung beim nodal-negativen Mammakarzinom
Translated title:
Clinical relevance of the invasionfactors uPA/PAI-1, HER-2 gene amplification and HER-2 protein overexpression for risk-group stratification in node-negative breast cancer
Author:
Dutta, Moushumi
Year:
2008
Document type:
Dissertation
Faculty/School:
Fakultät für Medizin
Advisor:
Harbeck, Nadia (Prof. Dr.)
Referee:
Fend, Falko (Prof. Dr.)
Language:
de
Subject group:
MED Medizin
Abstract:
In einem Kollektiv 118 nodal-negativer Mammakarzinompatientinnen ohne adjuvante systemische Therapie wurde, nach einer Nachbeobachtungszeit von über 10 Jahren (medianes Follow-up 126 Monate), die klinische Relevanz der Invasionsfaktoren uPA/PAI-1 (Urokinase-Plasminogenaktivator uPA, kombiniert mit dessen Inhibitor PAI-1) und des HER-2-Status untersucht.
Die Quantifizierung von uPA und PAI-1 erfolgte prospektiv durch die enzymgebundene Immunnachweismethode ELISA an Extrakten aus frischem Primärtumorgewebe. HER-2-Genamplifikation (HER-2 AMP) und HER-2-Proteinüberexpression (HER-2 EXP) wurden durch Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung (FISH, HER-2 AMP), bzw. durch Immunohistochemie (IHC, HER-2 EXP) an parallel angefertigten, formalinfixierten Paraffinschnitten nachgewiesen.
Erhöhte uPA/PAI-1-Werte (einer oder beide Faktoren über dem Schwellenwert) wurden in 44% der Tumoren gemessen. FISH zeigte eine Amplifikation des HER-2-Gens in 33% der untersuchten Schnitte, eine HER-2-Proteinüberexpression wurde in 44% der Fälle immunhistochemisch nachgewiesen. Bei Uni- und Multivarianzanalyse der etablierten und tumorbiologischen Prognosefaktoren war uPA/PAI-1 einziger unabhängiger prognostischer Faktor für das krankheitsfreie Überleben (DFS) (p<0,001; RR 8,3; 95 %KI 3,4-20,4). Trotz des fehlenden Einflusses auf das DFS waren HER-2 AMP und HER-2 EXP in der Uni- und Multivarianzanalyse signifikant für das Gesamtüberleben (OS) (HER-2 AMP: p=0,004; RR 3,7; 95% KI 1,5–9,2; HER-2 EXP: p=0,009; RR 3,4; 95% KI 1,4-8,7).
Nach einer Langzeitnachbeobachtung bezeichnen uPA/PAI-1 demnach zuverlässig und nachdrücklich einen aggressiven Krankheitsverlauf beim nodal-negativen Mammakarzinom, und zwar unabhängig vom HER-2-Status. Die prognostische Wirkung des HER-2-Status (HER-2 AMP und HER-2 EXP) auf das Gesamtüberleben spiegelt möglicherweise seine Fähigkeit wider, ein Nichtansprechen auf bestimmte systemische Therapieformen vorherzusagen.
Translated abstract:
The clinical relevance of invasion factors urokinase-type plasminogen activator (uPA)/PAI-1 and HER-2 status was evaluated in lymph node-negative breast cancer patients (N = 118) without adjuvant systemic therapy after long-term follow-up of more than 10 years (median, 126 months).
Levels of uPA and its inhibitor PAI-1 were prospectively measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) in primary tumor tissue extracts. HER-2 gene amplification (HER-2 AMP) was evaluated by fluorescence in situ hybridization (FISH), and HER-2 protein overexpression (HER-2 EXP) was evaluated by immunohistochemistry (IHC) on parallel-cut formalin-fixed paraffin-embedded tissue sections.
uPA/PAI-1 was high (either one or both factors were high) in 44% of the tumors. HER-2 AMP was detected by FISH in 33% of the patients, and HER-2 EXP was found by IHC in 44% of the patients. In a multivariate analysis of established and tumor-biologic prognostic factors, uPA/PAI-1 was the only independent prognostic factor for disease-free survival (DFS); p<0.001; RR 8.3; 95% CI 3.4-20.4). Although HER-2 AMP and HER-2 EXP did not reach significance for DFS, they were significant for overall survival (OS), in uni- and multivariate analysis (HER-2 AMP: p=0.004; RR 3.7; 95% CI 1.5-9.2; HER-2 EXP: p=0.009; RR 3.4; 95% CI 1.4-8.7).
After long-term follow-up, uPA/PAI-1 levels in primary tumor tissue reliably and strongly indicate an aggressive course of disease in lymph node-negative breast cancer independent of HER-2 status. The particular prognostic effect of HER-2 status on OS may reflect its ability to predict resistance to systemic therapy.
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