Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der parallelen Festphasensynthese und biologischen Evaluation von niedermolekularen alpha-4 Integrinantagonisten. Alpha-4 beta-1 und alpha-4 beta-7 Integrine sowie ihre endogenen Liganden Fibronektin, VCAM-1 und MAdCAM-1 spielen bei einer Vielzahl pathologischer Vorgänge wie chronischen Entzündungen und Autoimmunerkrankungen eine wichtige Rolle. Im Mittelpunkt dieser Arbeit steht die Inhibierung der alpha-4 beta-7 Integrin-/MAdCAM-1-Wechselwirkung. Die Inhibierung dieser Protein-Protein-Wechselwirkung stellt einen sehr spezifischen Ansatzpunkt zur Bekämpfung von entzündlichen Darmerkrankungen wie der colitis und der inflammatory bowel disease (IBD) dar. Ausgehend von cyclischen Hexapeptiden, die die Leu-Asp-Thr-Bindungssequenz (LDT-Sequenz) enthielten, konnten selektive, nichtpeptidische alpha-4 beta-7 Integrinantagonisten entwickelt werden. Zunächst wurde eine Bibliothek cyclischer Hexapeptide der allgemeinen Form c(Xaa1-Leu-Asp-Xaa2-Asp-pro) synthetisiert. Ferner wurden verschiedene Peptidmimetika als strukturelle und funktionelle Modifikationen in die Leitstruktur c(Phe-Leu-Asp-Thr-Asp-pro) eingeführt. Die Ergebnisse der biologischen Evaluation flossen in das Design von niedermolekularen Bibliotheken linearer LDT-Mimetika ein. Die entsprechenden Verbindungen wurden aus vier verschiedenen Bausteinen an der Festphase aufgebaut. Nach Optimierung der Reaktionsbedingungen konnten so LDT-Mimetika mit unterschiedlichsten Struktureinheiten wie Alkin-Aryl- bzw. Alken-Aryl-Einheiten, Azaaminosäure- und Peptoid-Einheiten, Thiazol- und Fluor-nitrobenzoesäure-scaffolds, etc. aufgebaut werden. Mit Hilfe von Zell-Adhäsionsassays wurden sowohl alpha-4 Integrin als auch alpha-4 beta-7 Integrin-selektive Antagonisten identifiziert. Ferner gelang es, ein zelluläres on-bead screening für alpha-4 beta-7 Integrinantagonisten zu etablieren. Dazu wurden entsprechende Verbindungen über einen Photolinker an der Festphase aufgebaut. Nach Mn(2+)-Aktivierung konnten alpha-4 Integrin exprimierende Zellen an die harzgebundene Referenzverbindung adhärieren. Die Detektion erfolgte mit einem Mikroskop. Nach Abspaltung vom Harz war eine eindeutige Identifizierung der Verbindungen mittels Massenspektrometrie möglich.     «

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der parallelen Festphasensynthese und biologischen Evaluation von niedermolekularen alpha-4 Integrinantagonisten. Alpha-4 beta-1 und alpha-4 beta-7 Integrine sowie ihre endogenen Liganden Fibronektin, VCAM-1 und MAdCAM-1 spielen bei einer Vielzahl pathologischer Vorgänge wie chronischen Entzündungen und Autoimmunerkrankungen eine wichtige Rolle. Im Mittelpunkt dieser Arbeit steht die Inhibierung der alpha-4 beta-7 Integrin-/MAdCAM-1-Wechselwirkung. Die...     »

This thesis describes the parallel solid phase synthesis and biological evaluation of low molecular alpha-4 integrin antagonists. Alpha-4 beta-1 and alpha-4 beta-7 integrins as well as their endogenous ligands fibronectin, VCAM-1 and MAdCAM-1 play an important role in many pathological processes like chronic inflammation and autoimmune diseases. This work focuses on the inhibition of the alpha-4 beta-7 integrin-/MAdCAM-1-interaction. The inhibition of this protein-protein interaction is a promising target for treating inflammatory diseases in the gut like colitis or inflammatory bowel disease (IBD). Starting from cyclic peptides, which contained the Leu-Asp-Thr recognition sequence, selective and non-peptidic alpha-4 beta-7 integrin antagonists were developed. A library of cyclic hexapeptides of the general formula c(Xaa1-Leu-Asp-Xaa2-Asp-pro) was synthesized. Furthermore different peptidomimetics were introduced as structural and functional modifications into the lead compound c(Phe-Leu-Asp-Thr-Asp-pro). The results of the biological evaluation were used for the design of low molecular libraries of linear LDT-mimetics. The corresponding compounds were synthesized on solid phase by combining four different building blocks. After optimizing the reaction conditions the LDT-mimetics contained different structural moieties, like alkine-aryl- or alkene-aryl-units, aza amino acids or peptoid building blocks, thiazole- or fluoro-nitrobenzoic acid scaffolds. Alpha-4 integrin as well as alpha-4 beta-7 integrin selective antagonists were identified with cell adhesion assays. Furthermore it was possible to establish a cellular on-bead screening for alpha-4 beta-7 integrin antagonists. Furthermore it was possible to develop a cellualar on-bead screening for alpha-4 beta-7 integrin antagonists. The corresponding compounds were synthesized on solid phase via photolinker. After activation with Mn(2+) ions, alpha-4 integrin expressing cells were able to adhere to the resin bound reference compound. The detection was done with a microscope. After cleavage from the resin, the identification of the compounds was possible by mass spectrometry.     «

This thesis describes the parallel solid phase synthesis and biological evaluation of low molecular alpha-4 integrin antagonists. Alpha-4 beta-1 and alpha-4 beta-7 integrins as well as their endogenous ligands fibronectin, VCAM-1 and MAdCAM-1 play an important role in many pathological processes like chronic inflammation and autoimmune diseases. This work focuses on the inhibition of the alpha-4 beta-7 integrin-/MAdCAM-1-interaction. The inhibition of this protein-protein interaction is a promis...     »