The microenvironment of solid tumors (TME) has a significant impact on all stages of tumorigenesis including response to treatment. Cancer associated fibroblasts (CAFs) are the most abundant cells in the TME, and through the secretion of multiple factors, they are known to be key effectors for many of the functions attributed to the TME. IKKβ driven NF-κB activation is a central driver for many inflammation-driven tumors. A pro-inflammatory NF-κB gene signature in CAFs has been suggested to promote tumorigenesis in models of pancreatic, mammary skin cancer. Using an autochthonous model of colitis-associated carcinogenesis (CAC) we provide evidence for a tumor suppressive function of IKKβ /NF-κB in CAFs. Fibroblast restricted deletion of Ikk stimulates intestinal epithelial cell proliferation, suppresses tumor cell death, enhances accumulation of CD4+Foxp3+ Treg cells and promotes angiogenesis ultimately promoting colonic tumor growth. In Ikkβ-deficient fibroblasts transcription of negative regulators of TGFβ signaling including Smad7, Smurf 1 and Smurf2 is impaired causing up-regulation of a TGFβ gene signature and elevated HGF secretion. Overexpression of Smad7 in Ikkβ-deficient fibroblasts prevents HGF secretion and pharmacological inhibition of Met during the CAC model confirms that enhanced tumor promotion is dependent on HGF/Met signaling in mucosa of Ikkβ-mutant animals. Collectively, these results highlight an unexpected tumor suppressive function of IKKβ/NF-κB in CAFs linked to HGF release and raise potential concerns about the use of IKK inhibitors in CRC patients.     «

The microenvironment of solid tumors (TME) has a significant impact on all stages of tumorigenesis including response to treatment. Cancer associated fibroblasts (CAFs) are the most abundant cells in the TME, and through the secretion of multiple factors, they are known to be key effectors for many of the functions attributed to the TME. IKKβ driven NF-κB activation is a central driver for many inflammation-driven tumors. A pro-inflammatory NF-κB gene signature in CAFs has been suggested to prom...     »

Die Tumor Mikroumgebung (TMU) spielt in allen Stadien der Tumorentwicklung eine essentiell wichtige Rolle, der Verlauf der Behandlung eingeschlossen. Der Großteil an Zellen in der TMU wird durch krebs-assoziierte Fibroblasten representiert. Durch die Sekretion diverser Faktoren spielen sie eine Schlüsselrolle in der Funktion der TMU. Die Aktivierung von NF-κB durch IKKβ ist ein zentraler Punkt in entzündungs-assoziierten Tumoren. Dadurch unterstützt die entzündungsfördernde NF-κB Signatur in krebs-assoziierten Fibroblasten die Tumorprogression in Modellen von Bauchspeicheldrüßenkrebs und Brustkrebs. Durch die intensive Charakterisierung und Analyse unseres etablierten kolitis-assoziierten Krebs(KAK)-models können wir eine tumorhemmende Funktion der IKKβ/NF-κB Aktivierung in krebs-assoziierten Fibroblasten zeigen. Eine auf Fibroblasten beschränkte IKKβ deletion stimuliert die Proliferation intestinaler Epithelialzellen, die Ansammlung von CD4+Foxp3+ Treg Zellen und die Gefäßneubildung und verringert zusätzlich den Zelltod der Tumorzellen, was letztendlich zur Unterstützung des Darmkrebswachstums beiträgt. In den IKKβ-defizienten Firbroblasten ist die Transkription von negativen Regulatoren von TGFβ, wie Smad7, Smurf1 und Smurf2 beeinträchtigt, was eine Hochregulation von TGFβ zur Folge hat und zu einer erhöhten HGF Sekretion führt. Die Überexpression von Smad7 in IKKβ-defizienten Fibroblasten hingegen, verhindert die HGF Sekretion und die pharmakologische Inhibition von Met während des KAK-models bestätigt, dass eine dramatischere Tumorentwicklung von der HGF/Met Produktion in der Mukosa in IKKβ mutierten Tieren abhängt. Zusammengefasst, zeigen diese Ergebnisse eine unerwartete tumorunterdrückende Funktion von IKKβ/NF-κB in krebs-assoziierten Fibroblasten, die auf die HGF Ausschüttung zurückzuführen ist. Diese Ergebnisse stellen die Behandlung von Patienten mit Dickdarmkrebs mit IKK Inhibitoren in Frage.     «

Die Tumor Mikroumgebung (TMU) spielt in allen Stadien der Tumorentwicklung eine essentiell wichtige Rolle, der Verlauf der Behandlung eingeschlossen. Der Großteil an Zellen in der TMU wird durch krebs-assoziierte Fibroblasten representiert. Durch die Sekretion diverser Faktoren spielen sie eine Schlüsselrolle in der Funktion der TMU. Die Aktivierung von NF-κB durch IKKβ ist ein zentraler Punkt in entzündungs-assoziierten Tumoren. Dadurch unterstützt die entzündungsfördernde NF-κB Signatur in kre...     »