Multiple N-methylation as a technique to improve the pharmacokinetic properties of peptide drugs is investigated. An inexpensive procedure for N-methylation of peptides on solid support is reported which is applicable to every natural amino acid. A complete N-methyl scan of cyclo(-D-Ala-Ala4-) was performed to investigate in detail the conformational impact of N-methylation on the cyclic peptide backbone, revealing 5 different template structures which can be employed for spatial screening. A multiple N-methyl scan of a highly active Somatostatin cyclic hexapeptidic analog cyclo(-PFwKTF-) yielded an orally bioavailable N-methylated analog with an oral bioavailability of 10%. A further multiple N-methyl scan by a ‘designed approach’ resulted in a highly active and selective aIIbb3 integrin antagonist.      «

Multiple N-methylation as a technique to improve the pharmacokinetic properties of peptide drugs is investigated. An inexpensive procedure for N-methylation of peptides on solid support is reported which is applicable to every natural amino acid. A complete N-methyl scan of cyclo(-D-Ala-Ala4-) was performed to investigate in detail the conformational impact of N-methylation on the cyclic peptide backbone, revealing 5 different template structures which can be employed for spatial screening. A mu...     »

Mehrfache N-Methylierung wurde als Technik zur Verbesserung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Peptiden als Medikament erforscht. Ein kostengünstiges Verfahren für die N-Methylierung von Peptiden an fester Phase wird berichtet, welches auf jede natürliche Aminosäure anwendbar ist. Ein kompletter N-Methylscan von cyclo(-D-Ala-Ala4-) wurde durchgeführt, um die Auswirkung der N-Methylierung auf die Konformation des zyklischen Peptidrückgrats im Detail zu erforschen. Dabei wurden fünf verschiedene Template gefunden, die für das räumliche Screening genutzt werden können. Ein mehrfacher N-Methylscan von einem zyklischen hexapeptidischen Analogen des Somatostatins, cyclo(-PFwKTF-), welches hoch aktiv ist, ergab ein oral bioverfügbares N-methyliertes Analogon mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 10%. Ein weiterer mehrfacher N-Methylscan durch einen „designed approach“ ergab einen hoch aktiven und selektiven aIIbb3 Integrinantagonisten.     «

Mehrfache N-Methylierung wurde als Technik zur Verbesserung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Peptiden als Medikament erforscht. Ein kostengünstiges Verfahren für die N-Methylierung von Peptiden an fester Phase wird berichtet, welches auf jede natürliche Aminosäure anwendbar ist. Ein kompletter N-Methylscan von cyclo(-D-Ala-Ala4-) wurde durchgeführt, um die Auswirkung der N-Methylierung auf die Konformation des zyklischen Peptidrückgrats im Detail zu erforschen. Dabei wurden fünf verschi...     »