The serine/threonine kinase Polo-like kinase 1 (Plk1) is a key regulator of multiple stages of mitosis. It is overexpressed in many types of human cancers and has been implicated as an adverse prognostic marker for tumor patients. All currently reported strategies for interference with Plk1 functions ultimately target the kinase's catalytic activity. This thesis introduces a new approach to the inhibition of Plk1. A fluorescence polarization-based high-throughput screen led to the identification of Poloxin and its core structure, the natural product Thymoquinone (TQ), as the first small-molecule inhibitors of the protein-interaction domain of Plk1, the polo-box domain (PBD). Both compounds arrested cancer cells in mitosis with chromosome congression defects and mislocalized endogenous Plk1. These date provide a molecular explanation for the well-documented anti-cancer activity of TQ, and have implications for analysis of the role of the PBD in mammalian cells and the future design of anti-cancer drugs.     «

The serine/threonine kinase Polo-like kinase 1 (Plk1) is a key regulator of multiple stages of mitosis. It is overexpressed in many types of human cancers and has been implicated as an adverse prognostic marker for tumor patients. All currently reported strategies for interference with Plk1 functions ultimately target the kinase's catalytic activity. This thesis introduces a new approach to the inhibition of Plk1. A fluorescence polarization-based high-throughput screen led to the identificati...     »

Der Serin/Threonin Kinase Polo-like kinase 1 (Plk1) kommen Schlüsselfunktionen bei der Regulation der Mitose zu. Zudem liegt Plk1 in vielen menschlichen Tumoren überexprimiert vor und wird daher als negativer Marker in der Krebsdiagnose erachtet. Alle derzeitigen Ansätze, Plk1 in ihren Funktionen einzuschränken, bedienen sich letztendlich der Inhibition der katalytischen Aktivität. Diese Arbeit zeigt einen neuen Weg auf, Plk1 in ihren Funktionen zu blockieren. Mittels eines Hochdurchsatz-Screens auf der Basis eines Fluoreszenzpolarisations-Assays konnten Poloxin und dessen Kernstruktur, der Naturstoff Thymoquinon (TQ) als erste niedermolekulare Inhibitoren der Protein-Interaktions-Domäne von Plk1, der sogenannten. Polo-Box Domäne (PBD) identifiziert werden. Beide Substanzen blockierten das Wachstum von Krebszellen in der Mitose, bei gleichzeitigem Auftreten von Chromosomen-Kongressionsdefekten und der Delokalisation von endogenem Plk1. Diese Daten geben zum ersten Mal Hinweise auf ein mögliches zelluläres Zielprotein von TQ, welchem Aktivität gegen Krebs zugeschrieben wird. Ferner sind sie von Bedeutung für eine genauere Erforschung der zellulären Funktionen der PBD und dem Design zukünftiger Wirkstoffe gegen Krebs.     «

Der Serin/Threonin Kinase Polo-like kinase 1 (Plk1) kommen Schlüsselfunktionen bei der Regulation der Mitose zu. Zudem liegt Plk1 in vielen menschlichen Tumoren überexprimiert vor und wird daher als negativer Marker in der Krebsdiagnose erachtet. Alle derzeitigen Ansätze, Plk1 in ihren Funktionen einzuschränken, bedienen sich letztendlich der Inhibition der katalytischen Aktivität. Diese Arbeit zeigt einen neuen Weg auf, Plk1 in ihren Funktionen zu blockieren. Mittels eines Hochdurchsatz-Screen...     »