Aneuploidy is a frequent cause of mental retardation, congenital malformations and pregnancy wastage in human beings. In addition, it is also frequently observed in various stages of carcinogenesis in man. A series of three related but separated studies were conducted to assess the aneugenic effects induced in mouse sperm and bone marrow following etoposide (VP-16) and merbarone (MER) administrations. First, the possibility of a cell cycle delay caused by the test chemicals was assessed using the meiotic delay assay in order to optimise the test protocol and to avoid missing an effect by inappropriate timing of the sperm samples. Second, the sperm-FISH assay with DNA-probes specific for mouse chromosomes X, Y and 8 was used to determine the frequency of hyperhaploidy and diploidy in mouse sperm induced during meiotic divisions of spermatocytes. Lastly, the conventional bone marrow micronuclei (MN) assay was applied and the origin of the MN was determined with FISH using the minor satellite DNA probe. By using the BrdU-incorporation assay it could be shown that topoisomerase (topo) II poison VP-16 induced a meiotic delay of 24 h while the catalytic topo II inhibitor MER did not prolong the meiotic divisions. By using the sperm-FISH analysis, it could be shown that the topo II-inhibitor VP-16 and MER induce aneuploidy during meiosis that results in disomic sperm and caused meiotic arrest that results in diploid sperm. By using FISH analysis with the minor mouse-satellite DNA-probe for erythrocyte MN it could be shown that VP-16 and MER are aneugens as well as clastogens. These data explain why cancer patients treated with drug regimens that include topo II inhibitors such as VP-16 or MER are at risk for siring chromosomally abnormal off-spring and, may develop secondary tumours.    «

Aneuploidy is a frequent cause of mental retardation, congenital malformations and pregnancy wastage in human beings. In addition, it is also frequently observed in various stages of carcinogenesis in man. A series of three related but separated studies were conducted to assess the aneugenic effects induced in mouse sperm and bone marrow following etoposide (VP-16) and merbarone (MER) administrations. First, the possibility of a cell cycle delay caused by the test chemicals was assessed using th...    »

Aneuploidien oder numerische Chromosomenaberrationen sind charakterisiert durch eine Abweichung des normalen diploiden Chromosomensatzes in somatische Zellen oder des haploiden Chromosomensatzes in Keimzellen. Aneuploidien zählen zu den häufigsten chromosomalen Aberrationen in der menschlichen Population; etwa 50 % aller spontanen Aborte sind aneuploid, die Mehrzahl darunter Trisomien. Nur wenige Kinder mit Aneuploidien überleben bis zur Geburt und zeigen meist kongenitale Missbildungen wie körperliche und mentale Retardierung. Ebenso haben Aneuploidien in somatischen Zellen ernsthafte Konsequenzen: einerseits Zelltod andererseits die Entwicklung von Tumoren. Als Modellsubstanzen für Topoisomerase II-Hemmer mit unterschiedlichem Wirkungsspektrum wurden Etoposid (VP-16) und Merbaron (MER) darauf hin untersucht, ob sie in somatischen Zellen (im Knochenmark während der Mitose) und in männlichen Keimzellen (in Spermatozyten während der Meiose) der Maus zu Aneuploidien führen. Es konnte gezeigt werden, dass VP-16 eine Verzögerung im Ablauf der meiotischen Teilungen in Spermatozyten der Maus bewirkt, MER jedoch nicht. Das wichtigste Ergebnis war, dass beide Substanzen in Spermatozyten und im Knochenmark numerische Chromosomenaberrationen auslösen. Darüber hinaus wurde im Knochenmark eine chromosomenbrechende (klastogene) Wirkung der beiden Substanzen nachgewiesen. Diese Ergebnisse zeigen, dass für Krebspatienten nach Behandlung mit diesen Topoisomerase II-Hemmern zwei Risiken bestehen: 1. Ein Kind mit einer chromosomalen Störung zu zeugen (z. B. mit einer Trisomie 21), und 2. einen sekundären Tumor zu entwickeln. Die Arbeiten wurden im Rahmen des EU-Projekt „Schutz der Europäischen Bevölkerung vor aneugenen Substanzen“ durchgeführt.    «

Aneuploidien oder numerische Chromosomenaberrationen sind charakterisiert durch eine Abweichung des normalen diploiden Chromosomensatzes in somatische Zellen oder des haploiden Chromosomensatzes in Keimzellen. Aneuploidien zählen zu den häufigsten chromosomalen Aberrationen in der menschlichen Population; etwa 50 % aller spontanen Aborte sind aneuploid, die Mehrzahl darunter Trisomien. Nur wenige Kinder mit Aneuploidien überleben bis zur Geburt und zeigen meist kongenitale Missbildungen wie kör...    »