In dieser Arbeit wird ein neues Verfahren (PromoterMap) vorgestellt, das eine funktionelle Klassifikation von a priori unbekannten Promotor-Sequenzen ermöglicht und die Generierung von Strukturen für die genomweite Erkennung regulatorischer Bereiche erlaubt. Promotoren sind Abschnitte der DNA, welche die Expression von Genen und damit die Herstellung von Proteinen steuern. Das Verfahren verwendet dabei im Unterschied zu bestehenden Methoden Informationen über in den Promotersequenzen enthaltene Transkriptionsfaktorbindungsstellen. Dies führt zu einer besseren biologisch fundierten, funktionellen Bewertung im Vergleich zur reinen Nukleotidsequenzanalyse. PromoterMap basiert auf der hierarchischen Verknüpfung selbst-organisierender Karten. Dieses, auch als Kohonen-Karten bezeichnete Klassifikations-Verfahren kommt dabei in verschiedenen Varianten zum Einsatz. Die Hierarchie der einzelnen Schichten bildet in natürlicher Weise die biologischen Mechanismen bei der Promotererkennung nach. In der ersten Schicht werden mit einer normalen Kohonenkarte einzelne Bindungsstellen erkannt und klassifiziert. Im nächsten Schritt kommt eine Variante zum Einsatz, mit der die Anordnung und der Abstand von Bindungsstellen in einer Promotorsequenz visualisieren werden können. Diese Visualisierungen dienen dann als Eingangsdaten für den letzten Schritt, in dem wiederum mit der üblichen Methodik die verschiedenen Promotersequenzen nach funktionellen Gesichtspunkten klassifiziert werden können. Diese funktionelle Einteilung wird anhand verschiedener Gen-Klassen demonstriert. Durch vergleichende Betrachtungen der in der Zwischenschicht erzeugten Visualisierungen lassen sich für Promotoren einer funktionellen Gruppe gemeinsame Strukturen in den gefundenen Bindungsstellen finden. Diese können dann für die genomweite Suche nach neuen, funktionell verwandten Promotoren und Genen verwendet werden. Außer den Beschreibungen der Transkriptionsfaktorbindungsstellen und den zu klassifizierenden Promotorsequenzen ist für die Anwendung des Verfahrens kein weiteres biologisches Vorwissen nötig.
Übersetzte Kurzfassung:
This thesis presents a new method (PromoterMap) for the functional classification of a priori unknown promoter sequences and the generation of structures for the genome wide recognition of regulatory regions. Promoters are regions of DNA that regulate the expression of genes and thus the production of proteins. In contrast to other approaches the method uses information about transcription factor binding sites contained in the promoter sequences. This results in an improved biologically founded, functional evaluation in comparison to plain nucleotide sequence analysis. PromoterMap is based on the hierarchical connection of self-organizing maps. This method, also known as Kohonen maps, is applied in different variants. The hierarchy of the separate layers reproduces the biological mechanisms of promoter recognition in a natural way. Within the first layer, a standard Kohonen map is used to recognize and classify single binding sites. The next step employs a variant that can visualize the order and the distance of binding sites contained in a promoter sequence. These visualizations are then used as input data for the last step, where, again using the standard method, a functional classification of the various promoter sequences can be achieved. This functional classification is demonstrated using promoter sequences from different gene classes. Comparison of the visualizations generated in the intermediate layer makes it possible to find common structures within the contained binding sites of a group of functionally related promoters. These can then be used for a genome wide search for new, functionally similar promoters and genes. Except from descriptions for the transcription factor binding sites and the promoter sequences to be classified no additional biological knowledge is required for the application of the method.
Veröffentlichung:
Universitätsbibliothek der Technischen Universität München
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