Die vorliegende Arbeit beschreibt die parallele Festphasen- und Lösungssynthese von niedermolekularen alpha-4 Integrinantagonisten und deren biologische Evaluierung. Alpha-4-beta-1 und alpha-4-beta-7 Integrine, im Zusammenspiel mit ihren endogenen Liganden Fibronektin, VCAM-1 und MAdCAM-1 spielen bei einer Vielzahl pathologischer Prozesse wie chronisch entzündlichen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen eine entscheidende Rolle. Der Schwerpunkt der beschriebenen Arbeit lag auf der Antagonisierung der alpha-4-beta-7 Integrin / MAdCAM-1 - Wechselwirkung. Die Inhibierung dieser Protein-Protein-Wechselwirkung stellt einen sehr spezifischen und selektiven Ansatzpunkt für die Therapie von entzündlichen Darmerkrankungen wie der colitis ulcerosa und inflammatory bowel disease (IBD) dar. Ausgehend von aus Cyclopeptid-Bibliotheken abgeleiteten Struktur-Aktivitäts-Beziehungen und vorläufigen peptidomimetischen Leitstrukturen wurden weitere strukturelle und funktionelle Optimierungen in Bezug auf ein verbessertes Wirkstoffprofil unternommen. Eine erhöhte proteolytische Stabilität der peptidomimetischen Verbindungen wurde durch den Einbau von Amidbindungsmimetika wie Harnstoff-, Sulfonamid-, Ketomethylen-, Methylen-Sulfid-, -Sulfoxid- und -Sulfon-Surrogaten, sowie reduzierten Amidbindungen angestrebt. Als viel versprechende und vielseitig funktionell modifizierbare Verbindungsklasse wurden racemische alpha-Isobutyl substituierte Phenylessigsäuren entwickelt und in kleinen Bibliotheken evaluiert. Außerdem werden enantioselektive Synthesen von Phenylethern und die übergangsmetallkatalysierte Festphasensynthese von Biarylen, heterocyclischen Mimetika und Phosphonsäurederivaten von 2-Amino-2-aryl-carbonsäuren beschrieben. Mit Hilfe von Zell-Adhäsionsassays wurden so hochaktive alpha-4-beta-7-Integrinantagonisten identifiziert. Des Weiteren werden relevante Beiträge zur Synthese und Strukturaufklärung der hydrophoben Transmembranpeptide KdpF und SP-C beschrieben. Die Synthese und strukturelle Untersuchung von Varianten des lungensurfactantspezifischen Proteins SP-C besitzt medizinische Relevanz beim Verständnis der therapeutischen Wirkung desselben in der Behandlung des respiratory distress syndrome (RDS)..     «

Die vorliegende Arbeit beschreibt die parallele Festphasen- und Lösungssynthese von niedermolekularen alpha-4 Integrinantagonisten und deren biologische Evaluierung. Alpha-4-beta-1 und alpha-4-beta-7 Integrine, im Zusammenspiel mit ihren endogenen Liganden Fibronektin, VCAM-1 und MAdCAM-1 spielen bei einer Vielzahl pathologischer Prozesse wie chronisch entzündlichen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen eine entscheidende Rolle. Der Schwerpunkt der beschriebenen Arbeit lag auf der Antagonisieru...     »

This thesis describes the parallel solid phase and solution phase synthesis of small molecule alpha-4 integrin antagonists and their biological evaluation. Alpha-4-beta-1 and alpha-4-beta-7 integrins interacting with their endogenous ligands fibronectin, VCAM-1 and MAdCAM-1 play an important role in many pathological processes, like chronic inflammatory diseases and autoimmune disorders. The emphasis of the presented work lay upon antagonizing the alpha-4-beta-7 integrin / MAdCAM-1 interaction. Inhibition of this specific protein-protein interaction represents a specific and very selective approach for the therapeutic treatment of gut associated inflammatory diseases like colitis ulcerosa and inflammatory bowel disease (IBD). Starting from structure activity relationships derived from libraries of cyclic peptides and peptidomimetic lead structures further optimizations were made concerning structural and functional features to improve the drug profile. Substitution of amide bonds by mimicing groups like urea, sulfonamides, ketomethylene, methylene sulfide, methylen sulfoxide and methylen sulfone derivatives, as well as reduced amide bonds aimed at an enhanced proteolytic stability. The racemic alpha isobutyl substituted phenyl acetic acid scaffold is being introduced as a potent and versatilely modifiable new substance class and small libraries are evaluated. Furthermore the enantioselective synthesis of phenylethers, palladium catalysed solid phase synthesis of biaryls, heterocyclic mimics and the synthesis of phosphonic acid mimics of 2-amino-2-aryl-carboxylic acids are described. Potent alpha-4-beta-7 integrin antagonists were identified in a cellular adhesion assay. Another aspect of the thesis describes relevant contributions to the synthesis and structural analysis of the hydrophobic transmembrane peptides KdpF and SP-C. Synthesis and structural analysis of variants of the lung surfactant-specific peptide SP-C is a medicinal relevant issue contributing to the understanding of the therapeutic properties of SP-C treating the respiratory distress syndrome (RDS).     «

This thesis describes the parallel solid phase and solution phase synthesis of small molecule alpha-4 integrin antagonists and their biological evaluation. Alpha-4-beta-1 and alpha-4-beta-7 integrins interacting with their endogenous ligands fibronectin, VCAM-1 and MAdCAM-1 play an important role in many pathological processes, like chronic inflammatory diseases and autoimmune disorders. The emphasis of the presented work lay upon antagonizing the alpha-4-beta-7 integrin / MAdCAM-1 interaction....     »