Die vorliegende Arbeit zielte zum einen auf die Erarbeitung und Validierung von Methoden zur experimentellen Messung von Blut-Gewebe-Verteilungskoeffizienten und Extraktionseffizienz-Koeffizienten zur Beschreibung der Verteilung von 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD). Diese Parameter finden Eingang in physiologisch orientierte pharmakokinetische Modelle (Physiologically based pharmakokinetic models, PBPK) und werden meist rechnerisch durch Kurvenanpassung ermittelt. Der verfolgte Ansatz zielte dabei auf die Simulation des Verhaltens der Gewebe als Summe des Verhaltens der Gewebekonstituenten mit ähnlichen physikochemischen Eigenschaften (Proteine, Lipide, wäßrige Kompartimente). Eingangs wurde die Verteilung von TCDD im Blut von Mensch und Ratte auf die Lipid-, Protein- und Zell-Fraktionen untersucht, und eine lineare Abhängigkeit von der in der jeweiligen Fraktion vorhandenen Gesamtmenge an Cholesterin, Cholesterinestern und Fettsäureestern beobachtet. Diese Ergebnisse wurden jedoch nachträglich durch die Entdeckung in Frage gestellt, daß der verwendete 3H-markierte TCDD-Standard zu ca. 30 % mit Addukten aus der Reaktion des Zerfallsprodukts von 3H-TCDD mit dem Lösungsmittel verunreinigt war. Zum anderen wurde die Ausscheidung unterschiedlicher Dosen von TCDD durch Ratten unter dem Einfluß der Beimischung von Cholestyramin und Hexadekan zum Futter untersucht. Cholestyramin ist in der Lage, die Resorption polarer Verbindungen zu verhindern, und kann damit u.a. die enterohepatische Zirkulation von Metabolismusprodukten unterbrechen. Hexadekan erhöht den lipophilen Charakter des Darminhalts, und kann so die Ausscheidung unpolarer Verbindungen erhöhen. Ratten wurde eine unterhalb der Schwelle für die Induktion von P4501A1-Aktivität in der Leber liegenden Dosis (8 ng TCDD/kg Körpergewicht) bzw. einer nicht-letalen, aber voll enzym-induzierenden Dosis (2 µg TCDD/kg Körpergewicht) oral verabreicht, und die Ausscheidung mit Urin und Fäzes über einen Zeitraum von 21 Tagen beobachtet. Die Halbwertszeit der Ausscheidung zeigte sich dabei stark dosisabhängig, zunehmend mit abnehmender Dosis. Zusatz von 4 Gew.% Cholestyramin zum Futter hatte keinen Einfluß auf die Ausscheidung von TCDD. 5 Gew.% Hexadekan im Futter hingegen beschleunigten die Ausscheidung einer nicht enzym-induzierenden Dosis signifikant, blieb aber ohne Effekt bei der P4501A1-induzierenden Dosis. Daraus kann geschlossen werden, daß TCDD seinen Metabolismus selbst induziert, und daß die Ausscheidung bei Dosen unterhalb der Schwelle für die Autoinduktion des Metabolismus durch die Diffusion in das Darmlumen, oberhalb dieser Schwelle durch die Geschwindigkeit des Metabolismus limitiert ist.     «

Die vorliegende Arbeit zielte zum einen auf die Erarbeitung und Validierung von Methoden zur experimentellen Messung von Blut-Gewebe-Verteilungskoeffizienten und Extraktionseffizienz-Koeffizienten zur Beschreibung der Verteilung von 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD). Diese Parameter finden Eingang in physiologisch orientierte pharmakokinetische Modelle (Physiologically based pharmakokinetic models, PBPK) und werden meist rechnerisch durch Kurvenanpassung ermittelt. Der verfolgte Ansatz z...     »

[Abstract only in German available.] Die vorliegende Arbeit zielte zum einen auf die Erarbeitung und Validierung von Methoden zur experimentellen Messung von Blut-Gewebe-Verteilungskoeffizienten und Extraktionseffizienz-Koeffizienten zur Beschreibung der Verteilung von 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD). Diese Parameter finden Eingang in physiologisch orientierte pharmakokinetische Modelle (Physiologically based pharmakokinetic models, PBPK) und werden meist rechnerisch durch Kurvenanpassung ermittelt. Der verfolgte Ansatz zielte dabei auf die Simulation des Verhaltens der Gewebe als Summe des Verhaltens der Gewebekonstituenten mit ähnlichen physikochemischen Eigenschaften (Proteine, Lipide, wäßrige Kompartimente). Eingangs wurde die Verteilung von TCDD im Blut von Mensch und Ratte auf die Lipid-, Protein- und Zell-Fraktionen untersucht, und eine lineare Abhängigkeit von der in der jeweiligen Fraktion vorhandenen Gesamtmenge an Cholesterin, Cholesterinestern und Fettsäureestern beobachtet. Diese Ergebnisse wurden jedoch nachträglich durch die Entdeckung in Frage gestellt, daß der verwendete 3H-markierte TCDD-Standard zu ca. 30 % mit Addukten aus der Reaktion des Zerfallsprodukts von 3H-TCDD mit dem Lösungsmittel verunreinigt war.Zum anderen wurde die Ausscheidung unterschiedlicher Dosen von TCDD durch Ratten unter dem Einfluß der Beimischung von Cholestyramin und Hexadekan zum Futter untersucht. Cholestyramin ist in der Lage, die Resorption polarer Verbindungen zu verhindern, und kann damit u.a. die enterohepatische Zirkulation von Metabolismusprodukten unterbrechen. Hexadekan erhöht den lipophilen Charakter des Darminhalts, und kann so die Ausscheidung unpolarer Verbindungen erhöhen. Ratten wurde eine unterhalb der Schwelle für die Induktion von P4501A1-Aktivität in der Leber liegenden Dosis (8 ng TCDD/kg Körpergewicht) bzw. einer nicht-letalen, aber voll enzym-induzierenden Dosis (2 µg TCDD/kg Körpergewicht) oral verabreicht, und die Ausscheidung mit Urin und Fäzes über einen Zeitraum von 21 Tagen beobachtet. Die Halbwertszeit der Ausscheidung zeigte sich dabei stark dosisabhängig, zunehmend mit abnehmender Dosis. Zusatz von 4 Gew.% Cholestyramin zum Futter hatte keinen Einfluß auf die Ausscheidung von TCDD. 5 Gew.% Hexadekan im Futter hingegen beschleunigten die Ausscheidung einer nicht enzym-induzierenden Dosis signifikant, blieb aber ohne Effekt bei der P4501A1-induzierenden Dosis. Daraus kann geschlossen werden, daß TCDD seinen Metabolismus selbst induziert, und daß die Ausscheidung bei Dosen unterhalb der Schwelle für die Autoinduktion des Metabolismus durch die Diffusion in das Darmlumen, oberhalb dieser Schwelle durch die Geschwindigkeit des Metabolismus limitiert ist.     «

[Abstract only in German available.] Die vorliegende Arbeit zielte zum einen auf die Erarbeitung und Validierung von Methoden zur experimentellen Messung von Blut-Gewebe-Verteilungskoeffizienten und Extraktionseffizienz-Koeffizienten zur Beschreibung der Verteilung von 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD). Diese Parameter finden Eingang in physiologisch orientierte pharmakokinetische Modelle (Physiologically based pharmakokinetic models, PBPK) und werden meist rechnerisch durch Kurvenanpass...     »