A single amino acid substitution (Pro23His) in the visual pigment Rhodopsin (Rh) is sufficient to cause massive retinal degeneration and blindness in retinitis pigmentosa (RP). The mechanisms linking the misfolded RhP23H to retinal degeneration remain obscure. Using cellular and Drosophila models of RP, I found that the ATP-dependent chaperone VCP is required to mediate ER extraction (retrotranslocation) and proteasomal delivery of misfolded RhP23H. Genetic and pharmacologic inactivation of VCP completely suppressed retinal degeneration and blindness caused by misfolded Rh in Drosophila. Therefore, excessive retrotranslocation and degradation of Rh might cause RP. Selective inhibition of VCP might prevent vision loss in RP patients carrying RhP23H mutations.      «

A single amino acid substitution (Pro23His) in the visual pigment Rhodopsin (Rh) is sufficient to cause massive retinal degeneration and blindness in retinitis pigmentosa (RP). The mechanisms linking the misfolded RhP23H to retinal degeneration remain obscure. Using cellular and Drosophila models of RP, I found that the ATP-dependent chaperone VCP is required to mediate ER extraction (retrotranslocation) and proteasomal delivery of misfolded RhP23H. Genetic and pharmacologic inactivation of VCP...     »

Zur Entstehung der zur Erblindung führenden Netzhauterkrankung retinits pigmentosa (RP) reicht ein einziger Aminosäureaustausch (P23H) im Sehpigment Rhodopsin (Rh) aus. Der Zusammenhang zwischen der Fehlfaltung von RhP23H und der Netzhautdegeneration ist noch unklar. Unter Anwendung verschiedener Modellsysteme von RP konnte ich nachweisen, dass das ATP-abhängige Chaperon VCP bei der Retrotranslokation von RhP23H aus dem ER sowie bei dessen Transport zum Proteasom benötigt wird. Die Inaktivierung von VCP führte zur vollständigen Hemmung von Netzhautdegeneration und Erblindung bei Drosophila mit RhP23H. Somit könnte die erhöhte Retrotranslokation und Degradation des Rh verantwortlich sein für das Auftreten von RP. Eine selektive Hemmung von VCP könnte den Sehverlust bei RP Patienten mit RhP23H Mutationen verhindern.     «

Zur Entstehung der zur Erblindung führenden Netzhauterkrankung retinits pigmentosa (RP) reicht ein einziger Aminosäureaustausch (P23H) im Sehpigment Rhodopsin (Rh) aus. Der Zusammenhang zwischen der Fehlfaltung von RhP23H und der Netzhautdegeneration ist noch unklar. Unter Anwendung verschiedener Modellsysteme von RP konnte ich nachweisen, dass das ATP-abhängige Chaperon VCP bei der Retrotranslokation von RhP23H aus dem ER sowie bei dessen Transport zum Proteasom benötigt wird. Die Inaktivierung...     »