Der zeitliche Ablauf der Nährstoffaufnahme und -verwertung spielt eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Energiehomöostase. Die zirkadiane Regulation des Leberstoffwechsels als Reaktion auf die Nährstoffverfügbarkeit wird dabei zum größten Teil durch nukleäre Rezeptoren moduliert. Vieles deutet darauf hin, dass die posttranslationale Modifikation durch Small Ubiquitin-related Modifier (SUMO) ein zentraler Mechanismus in der Regulation nukleärer Rezeptoren und ihrer Co-Regulatoren ist.
Wir haben bereits in der Vergangenheit das SUMO-Proteom in Mäuselebern im gefasteten und gefütterten Zustand analysiert und dabei Prospero homeobox protein 1 (Prox1) als ein ernährungsabhängiges Ziel für SUMO identifiziert. Es ist bekannt, dass Prox1 ein transkriptioneller Co-Regulator von einer Reihe von nukleären Rezeptoren ist, die die Energiehomöostase in der Leber kontrollieren. Darüber hinaus wurde Prox1 bereits von uns und anderen als ein Schlüsselregulator des hepatischen Lipidstoffwechsels beschrieben.
Die in dieser Arbeit vorgestellten In-vivo-Folgestudien zeigen, dass Prox1 in der Leber von Mäusen stark modifiziert wird. Die Konjugation von Prox1 mit SUMO wird dabei durch die Nahrungsaufnahme gefördert, während sie beim Fasten blockiert wird. Darüber hinaus scheint die Konjugation von Prox1 mit SUMO durch eine tageszeitliche Komponente beeinflusst zu sein. Die Reaktionsfähigkeit des Prox1-SUMO-Schalters auf Nährstoffverfügbarkeit ist während der Licht-/Ruhephase der Mäuse vermindert.
Des Weiteren legen Experimente in polarisierten primären Hepatozyten nahe, dass der Prox1-SUMO-Schalter durch 5’ AMP-activated protein kinase (AMPK) und Chenodeoxycholsäure, eine zentrale Komponente des Gallensäurepools, reguliert werden könnte.
Als Kernbestandteil dieser Arbeit wurde ein konditionales SUMO-defizientes (K556R) Prox1 Knock-in-Mausmodell charakterisiert. Mit diesem Modell war es uns möglich, die SUMO-Konjugation von Prox1 in Hepatozyten spezifisch zu blockieren. Dadurch konnte die metabolische Funktion des hepatischen Prox1-SUMO-Schalters untersucht werden. Junge männliche und weibliche Mäuse wiesen keine Veränderungen des systemischen Glukose- und Lipidstoffwechsels auf. In Einklang damit hatte die Blockierung der Prox1-SUMOylierung in Hepatozyten keine Auswirkungen auf das Lebertranskriptom.
Abschließend präsentiere ich Daten, die darauf hindeuten, dass die Konjugation von Prox1 mit SUMO in Mausmodellen der Leberfibrose gehemmt ist. Daher vermute ich, dass die SUMOylierung von Prox1 an der Kontrolle der Leberregeneration beteiligt sein könnte.
Mit dieser Arbeit konnte somit gezeigt werden, dass Prox1 ein sehr effizientes Ziel für SUMOylierung in Hepatozyten ist. Prox1 ist mit einer einzelnen SUMO-Einheit auf Lysin 556 innerhalb einer SUMO-Konsensussequenz konjugiert. Dieser Prox1-SUMO-Schalter wird durch metabolische und zirkadiane Signale in der Mausleber reguliert. Wir glauben, dass dieser metabolische Schalter Bestandteil eines Regulationsmechanismus zur Aufrechterhaltung der Energiehomöostase ist.
«
Der zeitliche Ablauf der Nährstoffaufnahme und -verwertung spielt eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Energiehomöostase. Die zirkadiane Regulation des Leberstoffwechsels als Reaktion auf die Nährstoffverfügbarkeit wird dabei zum größten Teil durch nukleäre Rezeptoren moduliert. Vieles deutet darauf hin, dass die posttranslationale Modifikation durch Small Ubiquitin-related Modifier (SUMO) ein zentraler Mechanismus in der Regulation nukleärer Rezeptoren und ihrer Co-Regulatoren ist....
»
Login
BibTeX