Cancer accounts for one in six deaths and is the second leading cause of death in the world. A thorough understanding of the mechanisms that control carcinogenesis will provide valuable insights for targeted studies, with applications in cancer therapy. To achieve this, scientists have focused on single-level omics studies for a long time. However, investigating single-level omics only explains a certain extent of the molecular process of carcinogenesis. To comprehend the molecular changes on a system level, the scientific community requires multilevel omics studies. Thus, we set up to design and develop studies on models that integrate multilevel omics. Our models revealed patterns that enabled us to comprehensively infer molecular mechanisms ranging from fundamental functions to disease-underlying events. Motivated by a previous study that identified a genomic copy number gain of chromosome 16q24.3 in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) patients treated with radiochemotherapy only, we set up to validate the Fanconi anemia group A protein (FANCA) at multiple levels in an independent cohort. This starting point led to a benchmarking study of copy number calling algorithms in the presence of cancer-specific confounding variables.Our results indicated that tumor purity and copy number aberration burden strongly influenced the performance of all the analyzed algorithms. Overall, we discovered that CGHcall* - our adjusted version of CGHcall, and OncoSNP showed reasonable performance, particularly in samples with high purity. Next, we expanded our integrative models to non-coding genes: microRNA and long non-coding RNAs (lncRNAs). To assign functionality to microRNAs in HNSCC and lung cancer, we used a penalized elastic net model that inferred microRNA - protein-coding gene interactions using transcriptomic data as well as prior knowledge. Furthermore, our pipeline exploited the local structure of the inferred network providing functional annotation of the targets. We identified two functional clusters predicted to mediate HPV-associated dysregulation in HNSCC. Our findings in lung cancer confirmed the involvement of miR-509 in cell cycle, and p53 signaling. Finally, we inferred microRNAs that were involved in cell adhesion, cell migration, and epithelial-to-mesenchymal transition, suggesting their involvement in lung tumor migration and metastasis. At last, we constructed a "guilt-by-association"-based multilevel framework to interrogate the lncRNA functionality. Specifically, for each lncRNA, we predicted associated protein-coding genes. This enabled us to find a tissuespecific lncRNA cluster including LINC01123 - part of a plasma lncRNA signature that distinguished malignant intraductal mucinous neoplasms. Moreover, model-based gene set analysis confirmed lncRNA involvement in translation regulation and revealed association with cellular maintenance and immune system signaling pathways. To summarize, we proved that multi-level omics integrative models are essential in finding interactions between mutations, copy number changes, protein interactions, coding, and non-coding gene expression across multiple cancer types. Not only did they confirmed known cancer-specific molecular changes, but our models also revealed knowledge that aided us in proposing new oncogenic targets.     «

Cancer accounts for one in six deaths and is the second leading cause of death in the world. A thorough understanding of the mechanisms that control carcinogenesis will provide valuable insights for targeted studies, with applications in cancer therapy. To achieve this, scientists have focused on single-level omics studies for a long time. However, investigating single-level omics only explains a certain extent of the molecular process of carcinogenesis. To comprehend the molecular changes on...     »

Krebs ist die Ursache für einen von sechs Todesfällen jährlich und damit die zweithäufigste Todesursache weltweit. Ein umfassendes Verständnis der Mechanismen, die die Karzinogenese steuern ist Voraussetzung für die Entwicklung effektiver Krebstherapien. Bisherige Studien befassen sich lediglich mit einzelnen „-omics”-Levels als Datengrundlage und erklären daher nur ein beschränktes Ausmaß des molekularen Prozesses der Karzinogenese. Um die molekularen Veränderungen auf Systemebene zu verstehen, benötigt die wissenschaftliche Gemeinschaft Studien, welche die multiplen Omics-Level gemeinsam, anstatt voneinander isoliert, betrachtet. Daher werden in dieser Arbeit Studien und Modelle entwickelt, welche mehrere Omics-Level integrieren und damit eine umfassendere Charakterisierung der Tumorentwicklung auf molekularer Ebene ermöglichen. Motiviert durch eine frühere Studie von Copy Number Variations des Chromosoms 16q24.3 bei Kopf-Hals Krebs Patienten, haben wir uns vorgenommen, das Fanconi-Aämie-Gruppe-A-Protein (FANCA) auf mehreren Ebenen zu validieren in einer unabhängigen Kohorte. Dies führte zu einer Benchmarking-Studie von Algorithmen zum „copy number calling” unter Berücksichtigung Krebs-spezifischer Störgrößen. Unsere Ergebnisse zeigten, dass die Tumorreinheit und die Belastung durch veränderte Kopienzahl die Leistung aller analysierten Algorithmen stark beeinflussten. Insgesamt stellten wir fest, dass CGHcall* - unsere angepasste Version von CGHcall, und OncoSNP - eine angemessene Leistung zeigten, insbesondere bei Proben mit hoher Reinheit. Des Weiteren analysierten wir zunächst nicht-kodierende Gene: microRNA und lange nicht-kodierende RNAs (lncRNAs). Um die Funktion von microRNAs im Kopf-Hals- und Lungenkrebs zu finden, wurde ein Regressionsmodell mit Elastic-Net Penalisierung entwickelt, dass mögliche microRNA-targets identifiziert. Hierzu wurde eine Kombination von microRNA- und Genexpressionsdaten, Vorkenntnisse und zudem, nutze unsere Methode die lokale Struktur des regulatorischen Netzwerks zur Annotation der Targets. Wir haben zwei funktionelle microRNA Cluster identifiziert, welche die Veränderungen in Kopf-Hals- Krebs Patienten mit Papillomvirus erklären. Unsere Ergebnisse bestätigten die Rolle von miR-509 in Zellzyklus und p53 Signaling im Lungenkrebs. Weiterhin wurden microRNAs die an der Zelladhäsion, Zellmigration und Epithelialen-Mesenchymale Transition beteiligt waren, identifiziert. Diese Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass die identifizierten microRNAs die Migration und Metastasierung von Lungentumoren regulieren. Schließlich, haben wir ein auf „Schuld durch Assoziation“ Modell basierend auf multiplen molekularen Ebenen konstruiert, um die Funktion von lncRNA in der Zelle aufzuklären. Für jede untersuchte lncRNA wurden zugehörige Gene vorhergesagt, was uns ermöglicht gewebsspezifische lncRNA Cluster zu finden. Modell-basierte Gene-set Analyse bestätigte die Beteiligung von lncRNAs in der Regulierung der Translation und zeigt deren Assoziation mit Immunsystem Pathways und Prozessen zur „cellular maintainance“ auf. Insgesamt konnten wir zeigen, dass integrative multi-level omics Modelle essenziell sind um die Interaktion von Mutationen, copy number changes, Protein-Interaktion und Geneexpression in verschieden Tumoren zu identifizieren und analysieren. Zum einen konnten schon bekannte Krebs-spezifische molekulare Veränderungen verifiziert werden, aber auch neue Erkenntnisse gewonnen werden, die uns erlauben neue Targets für die Behandlung von Krebs vorzuschlagen.     «

Krebs ist die Ursache für einen von sechs Todesfällen jährlich und damit die zweithäufigste Todesursache weltweit. Ein umfassendes Verständnis der Mechanismen, die die Karzinogenese steuern ist Voraussetzung für die Entwicklung effektiver Krebstherapien. Bisherige Studien befassen sich lediglich mit einzelnen „-omics”-Levels als Datengrundlage und erklären daher nur ein beschränktes Ausmaß des molekularen Prozesses der Karzinogenese. Um die molekularen Veränderungen auf Systemebene zu verstehe...     »