Metabolomics, the study of metabolite profiles at a global level, is an established tool to gain insights into pathophysiological outcomes. In contrast to other omics data, metabolomics measurements are informative in any sample type since metabolites are rather small and diffuse quickly throughout the body. In particular, this has great clinical advantages for easily accessible such as blood and urine due to their non-invasiveness. Most metabolomics studies were limited to only one bio fluid, typically blood. However, recent technical advances have been allowing for the generation of complex, multi-fluid data. Therefore, a quickly spreading trend is the analysis of metabolomics data in multiple body fluids to unravel cross-fluid processes and their links to clinical endpoints. To exploit the full potential of this complex data, appropriate statistical approaches are in need. The aim of this cumulative doctoral thesis was to contribute to appropriate data preprocessing, powerful data analysis, and facilitated data interpretation of metabolomics studies. To this end, we performed three main studies. Untargeted MS-based metabolomics data typically contains a tremendous amount of missing values. We explored the missing values patterns in real data and evaluated approaches to handle them under consideration of the gained insights on missing values mechanisms. With this study, we provided a comprehensive description of missing values patterns in MS-based metabolomics data and offered useful recommendations for handling strategies. In our second main project, we proposed a network-based approach for the analysis of complex multi-fluid data, aiming to statistically reconstruct biochemical processes within and between different bio fluids from metabolomics measurements. In addition, we introduced an approach for embedding associations of metabolites with clinical outcomes into the reconstructed multi-fluid metabolic map. The generic character and the potential of our study were demonstrated in three follow-up applications on type 2 diabetes, insulin-like growth factor I, restless legs syndrome, and Parkinson's Disease. Finally, we aimed to facilitate interpretation of complex associations of metabolism with clinical outcomes, which can either cover only few metabolite associations (“sparse” effects) or a large number of associations (“dense” effects). Our idea was to explore phenotype associations in form of functional modules at different layers of resolution, from metabolites to entire pathways, to facilitate interpretation for both sparse and dense cases. To this end, we developed a method based on data-driven networks to systematically identify phenotype-driven modules in a greedy procedure. We observed that our approach enables to extract biological insights that have been hidden before. Following the current important trend to make novel generic algorithms available to the scientific community, we implemented our approach as an open-source and easy-to-use R package. In summary, we extensively evaluated and developed novel methods that will make metabolomics data preprocessing more appropriate, data analysis more powerful, and data interpretation easier. The work in the scope of this doctoral thesis will substantially help future metabolomics studies to unravel the full potential of complex (multi-fluid) data.     «

Metabolomics, the study of metabolite profiles at a global level, is an established tool to gain insights into pathophysiological outcomes. In contrast to other omics data, metabolomics measurements are informative in any sample type since metabolites are rather small and diffuse quickly throughout the body. In particular, this has great clinical advantages for easily accessible such as blood and urine due to their non-invasiveness. Most metabolomics studies were limited to only one bio fluid,...     »

Metabolomics, die Erforschung metabolischer Profile auf globalem Level, hat sich als ein bewährtes Hilfsmittel etabliert, um Einblicke in die patho-physiologischen Ausprägungen eines Organismus zu erlangen. Im Gegensatz zu anderen omics-Daten sind metabolische Messungen von jeder Art Probe informativ, da Metaboliten klein sind und daher schnell in den gesamten Körper diffundieren. Das hat insbesondere klinische Vorteile, da Metabolomics-Messungen aus leicht zugänglichen Körperflüssigkeiten wie Blut und Urin viel Auskunft über den Organismus geben. Die meisten veröffentlichten Humanstudien im Metabolomics-Bereich basieren auf Messungen innerhalb nur einer Körperflüssigkeit, üblicherweise Blut. Ein schnell um sich greifender Trend, der durch jüngste technische Fortschritte ermöglicht wird, ist die Messung und Analyse von sogenannten multi-fluid-Daten – Messungen aus unterschiedlichen Körperflüssigkeiten derselben Person. Diese Daten erlauben, nicht nur lokale, sondern auch organübergreifende metabolische Prozesse sowie deren Verknüpfungen zu klinischen Endpunkten zu untersuchen. Um das volle Potenzial dieser komplexen multi-fluid-Daten auszuschöpfen, ist die Entwicklung neuer, geeigneter statistischer Ansätze von Nöten. Das Ziel dieser kumulativen Dissertation war es in diesem Zusammenhang, geeignete Methoden zum Preprocessing, zur Datenanalyse und zur Dateninterpretation von Metabolomics-Studien beizusteuern. In drei Hauptprojekten wurde jeweils einer dieser Aspekte behandelt. Untargeted MS-basierte Metabolomics-Daten beinhalten typischerweise eine enorme Anzahl an missing values – fehlende Einträge in der Datenmatrix. Wir analysierten das Auftreten und die Systematik von missing values in echten Daten, um die daraus abgeleiteten Erkenntnisse in die Evaluierung von möglichen Handhabungsstrategien einfließen zu lassen. Mit dieser Studie konnte erstmalig eine ausführliche Beschreibung von missing values-Eigenschaften und -Empfehlungen für die beste Umgangsstrategie geliefert werden. Der Fokus des zweiten Hauptprojekts lag auf der netzwerkbasierten Analyse von komplexen multi-fluid-Daten, um metabolische Prozesse innerhalb und zwischen unterschiedlichen Körperflüssigkeiten statistisch zu rekonstruieren. Zusätzlich haben wir einen Ansatz zur Analyse phänotypischer Outcomes im Zusammenhang mit den rekonstruierten metabolischen Prozessen vorgestellt. Der generische Charakter und das Potenzial unserer Methoden wurde erfolgreich in weiteren Follow-up-Studien unter Beweis gestellt. Schließlich zielten wir in einer dritten Studie darauf ab, die Interpretation von komplexen Assoziationen zwischen phänotypischem Outcome und hochdimensionalen Daten zu erleichtern. Metabolische Einheiten bilden typischerweise funktionale Module, die mit dem Phänotypen assoziiert sind. Diese Assoziationen können in der Netzwerkdarstellung sowohl in zerstreuter („sparse effects“) als auch dichter Form („dense effects“) auftreten. Um beide Fälle angemessen interpretieren zu können, bestand unser Ansatz darin, funktionale Module auf unterschiedlichem Auflösungs-Level (von Metaboliten-Level über Pathway-Level) zu untersuchen. Während sparse Assoziationen auf Metaboliten-Level gut interpretierbar sind, sind dense Assoziationen auf Pathway-Level übersichtlicher und einfacher auszuwerten. Wir entwickelten eine netzwerkbasierte Methode, die systematisch funktionale Module auf unterschiedlichen Levels sucht. Entsprechend dem gegenwärtigen, wichtigen Trend, neue generische Algorithmen für die wissenschaftliche Gemeinschaft zugänglich zu machen, haben wir unseren Ansatz als kostenfreies R package implementiert. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass wir einerseits bereits existierende Methoden umfassend evaluiert und andererseits neue Ansätze entwickelt haben, die im Metabolomics- Bereich massiv dazu beitragen werden, ein adäquates Datenpreprocessing und eine statistisch starke Datenanalyse sicherzustellen. Durch anschauliche Visualisierungsmethoden und innovative Betrachtungsweisen wird die Dateninterpretation erheblich vereinfacht. Die Erkenntnisse, die im Rahmen dieser Dissertation erarbeitet wurden, werden dazu beitragen, in künftigen Metabolomics-Studien das volle Potenzial von komplexen multi-fluid-Daten zu erkennen und auszuschöpfen.      «

Metabolomics, die Erforschung metabolischer Profile auf globalem Level, hat sich als ein bewährtes Hilfsmittel etabliert, um Einblicke in die patho-physiologischen Ausprägungen eines Organismus zu erlangen. Im Gegensatz zu anderen omics-Daten sind metabolische Messungen von jeder Art Probe informativ, da Metaboliten klein sind und daher schnell in den gesamten Körper diffundieren. Das hat insbesondere klinische Vorteile, da Metabolomics-Messungen aus leicht zugänglichen Körperflüssigkeiten wie B...     »