Clozapin ist das älteste atypische Neuroleptikum, das sich in seinem therapeutischen Eigenschaften als auch in seinen Nebenwirkungen von den typischen Neuroleptika unterscheidet. Einige der wichtigsten Nebenwirkungen von Clozapin, wie Agranulozytosen, Fieber, starke Sedierung und Gewichtszunahme, sind höchstwahrscheinlich auf Modulationen des Immunsystems zurückzuführen, insbesondere auf Veränderungen im TNF-alpha-System. Bei detaillierter Kenntnis der zugrundeliegenden Mechanismen ließen sich Maßnahmen zur Vorhersage, Prophylaxe, Früherkennung und Therapie der zu erwartenden Nebenwirkungen entwickeln. Viele der dafür nötigen Versuche sind jedoch nur an einem Modellorganismus durchführbar. In dieser Arbeit wurde der Einfluß von Clozapin auf Schlafverhalten, Nahrungsaufnahme, Lokomotion und Temperatur von Ratten sowie auf deren TNF-alpha- und Leptin-Konzentrationen untersucht. Es konnte gezeigt werden, daß eine Reihe der bei Menschen unter Clozapinbehandlung vorkommenden Nebenwirkungen auch bei Ratten nach Applikation von Clozapin auftreten. Nach einer initialen Störung des Schlafes bei gleichzeitiger Unterdrückung der Aktivität langsamer Wellen im EEG des non-REM-Schlafes durch hohe Clozapin-Dosierungen, vergleichbar mit den Schlafstörungen, die bei Patienten unter Clozapin-induziertem Fieber auftreten, förderte Clozapin dosisunabhängig den non-REM-Schlaf bei Verbesserung der Schlafkontinuität. Dies entspricht den Ergebnissen in der Humanliteratur. Desweiteren unterdrückte Clozapin den REM-Schlaf der Ratten, ein Befund, der auch in einigen Humanstudien tendentiell zu beobachten war. Wie beim Menschen verursachte Clozapin bei den Ratten EEG-Veränderungen im Wachzustand. Desweiteren konnte nach akuter Verabreichung von Clozapin ein dosisabhängiger Anstieg von TNF-alpha im frontalen Kortex der Ratten gefunden werden. Bei Patienten erhöht Clozapin die TNF-alpha-Konzentrationen im Serum. Die durch Clozapin hervorgerufenen Schlafveränderungen ähneln sowohl beim Menschen als auch bei Ratten jenen nach einer Erhöhung von TNF-alpha, weshalb bei beiden Spezies TNF-alpha als Mediator dieser Veränderungen in Frage kommt. Zudem wurde bei den Ratten, in Übereinstimmung mit den Befunden bei Patienten, nach akuter Verabreichung von Clozapin ein Anstieg der Serum-Leptin-Konzentrationen gefunden, obwohl es im Gegensatz zu den Befunden in der Humanliteratur bei Ratten nicht zu einer gleichzeitigen Erhöhung der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichtes kam. Konträr zu den Patientenstudien, in denen von transientem Fieber berichtet wird, erniedrigte Clozapin dosisabhängig die Körper- und Gehirntemperatur bei Ratten. Die weitere Erforschung des Anteils von TNF-alpha und Leptin an den Effekten von Clozapin ist dringend zu empfehlen, da hieraus nicht nur Erkenntnisse über die Wirkungsweise dieses Neuroleptikums, sondern auch Impulse für die Neuentwicklung von Neuroleptika zu erwarten sind.     «

Clozapin ist das älteste atypische Neuroleptikum, das sich in seinem therapeutischen Eigenschaften als auch in seinen Nebenwirkungen von den typischen Neuroleptika unterscheidet. Einige der wichtigsten Nebenwirkungen von Clozapin, wie Agranulozytosen, Fieber, starke Sedierung und Gewichtszunahme, sind höchstwahrscheinlich auf Modulationen des Immunsystems zurückzuführen, insbesondere auf Veränderungen im TNF-alpha-System. Bei detaillierter Kenntnis der zugrundeliegenden Mechanismen ließen sich M...     »

Clozapine is an atypical antipsychotic agent showing therapeutic efficacy superior to that of classical neuroleptics. Its advantages are, however, counterbalanced by a variety of unusual side effects such as agranulocytosis, fever, strong sedation and body weight gain. Little is known about the underlying mechanisms, and animal studies are scarce. Therefore, I investigated the influence of 2.5 mg/kg and 7.5 mg/kg clozapine on sleep-wake behavior, food and water intake, locomotion and temperature in rats as well as on concentrations of TNF-alpha and leptin.Initially, after administration of 7.5 mg/kg clozapine, the animals were significantly more awake during the first two hours postinjection. In parallel, the slow-wave activity (SWA) was suppressed. In the following time after acute treatment and even after seven days of treatment clozapine increased non-REM sleep dose-independently and improved sleep continuity, which is in line with the findings in humans. Additionally, clozapine suppressed REM sleep. As in humans clozapine induced changes in the EEG of rats during waking.Furthermore, clozapine evoked a dose-dependent increase in TNF-alpha concentrations in the frontal cortex. In patients clozapine increases serum TNF-alpha levels. The clozapine-induced changes in sleep-wake behavior were both in humans and rats similar to the sleep change during infection as TNF-alpha concentrations are increased. Hence, TNF-alpha is a possible mediator of sleep-wake changes during treatment with clozapine in humans and rats.Corresponding to the findings in patients clozapine increased serum leptin levels in rats. In contrast to patients rats did not increase food intake and did not gain weight during clozapine treatment. Contrary to human studies, which report about clozapine-induced fever, of rats clozapine produced a transient decrease in body and brain temperature that was followed by a moderate, but long-lasting elevation.To summarize, clozapine affected sleep-wake behavior as well as TNF-alpha and leptin in rats in a way comparable to its effects in humans, suggesting that the rat is a suitable model for further studies on the underlying mechanisms.     «

Clozapine is an atypical antipsychotic agent showing therapeutic efficacy superior to that of classical neuroleptics. Its advantages are, however, counterbalanced by a variety of unusual side effects such as agranulocytosis, fever, strong sedation and body weight gain. Little is known about the underlying mechanisms, and animal studies are scarce. Therefore, I investigated the influence of 2.5 mg/kg and 7.5 mg/kg clozapine on sleep-wake behavior, food and water intake, locomotion and temperature...     »