Wolfram, G. (Univ.-Prof. em. Dr. med.); Ziegler, A.-G. (apl. Prof. Dr. med. Dr. med. habil.)
Format:
Text
Sprache:
de
Fachgebiet:
MED Medizin; OEK Ökotrophologie, Ernährungswissenschaft
Stichworte:
Typ 1 Diabetes; Zöliakie; Gluten; Fischöl; Vitamin D; Prävention; Th1-Immunantwort; Th2-Immunantwort; Autoantikörper; Transglutaminase C
Übersetzte Stichworte:
Type 1 diabetes; celiac disease; gluten; fish-oil; vitamin D; prevention; Th1-immunity; Th2-immunity; autoantibodies; transglutaminase C
Schlagworte (SWD):
Diabetes mellitus Typ 1 Zöliakie Immunreaktion; Diabetes mellitus Typ 1 Zöliakie Prävention Tiermodell
TU-Systematik:
MED 441d; OEK 230d
Kurzfassung:
Die beiden Autoimmunerkrankungen Typ 1 Diabetes und Zöliakie treten gehäuft gemeinsam auf. So haben neben Personen mit Typ 1 Diabetes auch Kleinkinder von Vätern oder Müttern mit Typ 1 Diabetes ein ca. 10fach höheres Zöliakie-Risiko. Durch die Untersuchung von mehr als 1000 erstgradigen Verwandten von Personen mit Typ 1 Diabetes konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, dass nicht nur Kleinkinder sondern auch Geschwister und Eltern von Personen mit Typ 1 Diabetes ein erhöhte Zöliakie-Risiko aufweisen. Das Risiko für die Entwicklung von den Zöliakiespezifischen Antikörpern gegen das Enzym Gewebetransglutaminase betrug 2,3% für IgA und 7,8% für IgG-spezifsche Transglutaminase-Antikörper und war unabhängig vom verwandtschaftlichen Verhältnis und unabhängig vom Alter der untersuchten Person. Deshalb ist ein Screening der Zöliakie-assoziierten Antikörper nicht nur bei Kleinkindern, sondern generell bei erstgradigen Verwandten von Personen mit Typ 1 Diabetes empfehlenswert. Gemeinsamkeiten der beiden Erkrankungen bestehen auch hinsichtlich ihrer Entstehung. So spielen T-Zellen eine wichtige Rolle in der Pathogenese. Vor allem ein gestörtes Gleichgewicht zwischen Th1 und Th2 Zellen mit einer verminderten Th2-Immunantwort wird mit der Entstehung des Typ 1 Diabetes und der Zöliakie in Verbindung gebracht. Diese Störung betrifft die Immunantwort gegen Krankheitsassoziierte Antigene, bislang noch nicht geklärt war, ob die Immunantwort generell gestört ist, d.h. auch gegen nicht krankheitsspezifische Antigene, wie z.B. Impfantigene. Aus diesem Grund wurde in einem Kollektiv von Kindern mit Inselzell-Autoimmunität bzw. mit Zöliakie im Vergleich zu einem Kontrollkollektiv die Immunantwort gegen Tetanus Toxoid (TT) als Vertreter eines Impfantigens untersucht. Bei der Untersuchung der IgG-spezifischen Subklassenantwort gegen TT zeigten dabei Kinder mit sehr früher Inselzell-Autoimmunität, und damit zum Zeitpunkt der TT-Booster-Impfung schon bestehender Inselzell-Autoimmunität, eine veränderte Immunantwort gegen TT, und zwar eine signifikant verringerte Produktion von Anti-TTIgG2 und IgG4 (p<0,01). Dieses Ergebnis weist auf eine verminderte Th2-Immunantwort bei Kindern mit früher Inselzell-Autoimmunität hin. Bei Kindern mit Zöliakie konnte diese Veränderung nicht beobachtet werden. Um in einem weiteren Schritt zu überprüfen, ob die bei Kindern mit früher Inselzell-Autoimmunität beobachtete veränderte Subklassenantwort gegen TT mit einem veränderten Zytokinprofil TT-spezifischer T-Zellen zusammenhängt, wurde zusätzlich zur Subklassenantwort gegen TT das Zytokinprofil antigenspezifischer T-Zellen mittels Elispot bestimmt. Diese Untersuchung bestätigte die Vermutung, dass die verminderte IgG4-Antwort gegen TT mit einer verringerten Sekretion des Th2 spezifischen Zytokins IL-4 zusammenhängt. Somit konnte gezeigt werden, dass Kinder mit früher Inselzell-Autoimmunität eine generell veränderte Immunantwort aufweisen und zwar eine Einschränkung der IL-4 vermittelten Immunantwort. In einem weiteren Teil der Arbeit wurde untersucht, ob das in Getreide enthaltene Gluten, das als Auslöser der Zöliakie bekannt ist, auch bei der Entstehung des Typ 1 Diabetes eine Rolle spielt. Des weiteren gibt es in der Literatur Hinweise, dass zwei weitere Nahrungsfaktoren, und zwar Vitamin D3 und n-3 Fettsäuren, die Entwicklung des Typ 1 Diabetes beeinflussen können. Im Tiermodell des Typ 1 Diabetes, der NOD-Maus, wurde zunächst der Einfluss dieser Nahrungsfaktoren auf die Entwicklung des autoimmunen Diabetes untersucht, und zwar mit dem Ziel, aus den Ergebnissen im Tiermodell ein Konzept zur Primärprävention des Typ 1 Diabetes beim Menschen zu entwickeln. Die Ergebnisse der Fütterungsversuche im Tiermodell zeigten, dass es möglich ist, durch eine lebenslange glutenfreie Ernährung der NOD-Maus das kumulative Diabetesrisiko signifikant zu verringern und zwar von 85% bei den Kontrollmäusen auf ca. 45% in behandelten Mäusen. Im Vergleich dazu hatte eine Supplementierung der nicht-aktiven Form des Vitamins D3 bzw. von n-3 Fettsäuren keinen signifikanten Einfluss auf das Diabetes-Risiko im Vergleich zu Kontrollmäusen. Das Ergebnis dieses Fütterungsversuches veranlasste uns dazu, ein Konzept zur Primärprävention des Typ 1 Diabetes zu entwickeln, das bei Kindern mit hohem Diabetes-Risiko eine Eliminierung des Glutens während des ersten Lebensjahres vorsieht.
Übersetzte Kurzfassung:
Type 1 diabetes and celiac disease are associated autoimmune diseases. It was previously shown that individuals with type 1 diabetes and their offspring have a higher risk for celiac disease. Determining antibodies to tissue-transglutaminase C, the main autoantigen of celiac disease, in more than 1000 first-degree relatives of patients with type 1 diabetes showed that parents of children with type 1 diabetes and siblings of persons with type 1 diabetes also have a higher risk for celiac disease. The prevalence of anti-tTGC IgA was 2.3% and of anti-tTGC IgG was 7.8% in this cohort. This prevalence did not depend on age and was similar for children, parents or siblings of people with type 1 diabetes. Therefore, screening of celiac disease associated antibodies is warranted to all first-degree relatives of persons with type 1 diabetes. Autoimmune diabetes and celiac disease are both T cell mediated diseases. In animal models of both diseases, autoimmunity is characterized by interferon-gamma dominated immune responses to auto antigens. The aim of this work was to determine whether beta cell autoimmunity and celiac disease are associated with an immune response bias to exogenous antigens. Therefore IgG subclass responses against tetanus toxoid were measured in children with islet autoantibodies and in children with celiac disease. Children who had developed islet autoimmunity before one year of age and were islet-antibody positive at booster-vaccination, did not have the shift to IgG4 and IgG2 anti-TT after booster vaccination and had undetectable or IgG1 restricted responses (p<0,01). In order to relate the decreased antibody response to potential cytokine insufficiency at the T cell level, IgG subclasses of anti-TT and cytokine profiles of T cell responses to TT were examined. T cell responses included high IL-4 and IL-13 in some individuals, and remarkably, these individuals had significantly higher responses of IgG1, IgG2 and in particular IgG4 anti-TT. This finding is consistent with a favoring of antibody responses in Th2 immunity and with the reported IL-4 dependency of IgG4 production. These data are consistent with a reduced capacity to make IL-4 promoted antibody responses to exogenous antigen in early pre-diabetes. Another aim was to investigate whether gluten, which is known to be an antigen of celiac disease, may also be a trigger of type 1 diabetes. Furthermore the influence of vitamin D and fish-oil on islet-autoimmunity should be investigated. To examine the influence of those nutrients on diabetes development and islet-autoimmunity, NOD-mice, the animal model of type 1 diabetes, were fed different diets. It could be shown that feeding NOD-mice a gluten free diet throughout life reduces cumulative diabetes risk from 85% in controls (fed a gluten-containing control-diet) to 45% in treated mice. In contrast, supplementing diets with vitamin D3 or fish-oil did not result in a reduction of diabetes-risk. These results led us to create a concept for primary prevention in humans, which aims to prevent islet-autoimmunity by feeding high-risk offspring or siblings of individuals with type 1 diabetes a gluten-free diet during the first year of life.
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