Krebs ist eine der häufigsten Todesursachen mit fast zehn Millionen Todesopfern pro Jahr. Die enorme Heterogenität innerhalb des Tumors macht die Entwicklung von Behandlungsstrategien zu einer Herausforderung. Die Entwicklung einer maßgeschneiderten Gesundheitsfürsorge, basierend auf großen Mengen von Omics-Daten, bildet die Grundlage für die entstehende Disziplin der Präzisionsonkologie. Eines der Hauptziele bei der Analyse von Omics-Daten ist die Entdeckung neuartiger Biomarker, die als potenzielle Angriffspunkte für Medikamente oder als Indikatoren für die Prognose dienen können. In dieser Arbeit wurden drei Projekte durchgeführt, um etablierte Signaturen zu untersuchen und neue Biomarkerkandidaten zu identifizieren.
Eines der Ziele der Entdeckung von Biomarkern in der Onkologie besteht darin, klinisch relevante Krebs-Subtypen zu unterscheiden, die sich in ihrer morphologischen und molekularen Konfiguration unterscheiden. Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) ist eine der klinisch komplexesten Krebsarten. In vier Studien wurde versucht, das PDAC zu stratifizieren und Gensignaturen zu erstellen. Diese wurden in der vorliegenden Arbeit einer umfassenden computergestützten Bewertung über verschiedene Datensätze hinweg unterzogen, wobei sich Unstimmigkeiten zeigten. Darüber hinaus wurde bei der zellulären Dekomposition das Vorhandensein von Kontaminationen mit gesunden Pankreaszellen als eine Quelle von Verzerrungen bei der Charakterisierung der Subtypen identifiziert. Vorhersagen, die auf der Grundlage zufälliger Gene und randomisierter Subtypannotationen erstellt wurden, erzielten vergleichbare Ergebnisse. Daher können diese Gensignaturen nicht auf andere Datensätze verallgemeinert werden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Heterogenität der Tumorzusammensetzung ebenso berücksichtigt werden sollte wie die unterschiedlichen Plattformen und die verwendete Probenvorbereitung. Darüber hinaus sollten die Signaturen sorgfältig an unabhängigen Datensätzen validiert werden, um sogenanntes Overfitting zu vermeiden.
Die Anhäufung nicht nur genetischer, sondern auch epigenetischer Veränderungen kann zum Fortschreiten von Krebs führen. DNA-Methylierung findet auf CpG-Ebene und CpG-übergreifend in differentiell methylierten Regionen (DMRs) statt. Das zweite Projekt dieser Arbeit stellt Dimmer 2.0 vor, ein bereits veröffentlichtes Tool zur Identifizierung von de novo DMRs. In dieser Arbeit wurde Dimmer 2.0 auf Whole-Genome Bisulfite Sequencing und die Integration mehrerer Array-Plattformen ausgeweitet. Zusätzlich ist nun die Analyse einer vorverarbeiteten Datenmatrix und von Methylierungsprofilen eines Nicht-CpG-Kontextes möglich. Ein neuer Ansatz wurde eingeführt, um jeder DMR einen individuellen p-Wert zuzuweisen, der ihre Größe berücksichtigt. Die Entdeckung von DMRs wird weiter verbessert, indem die minimale mittlere Methylierungsdifferenz einer Region ausgewählt wird. Die Fähigkeiten von Dimmer 2.0 wurden bei PDAC-Patienten mit Lebermetastasen evaluiert, wobei Methylierungsveränderungen in Regionen nachgewiesen werden konnten, die an der Zink-Homöostase und der Regulierung von Toll-like-Rezeptor-Signalwegen beteiligt sind. Methylierungsprofile von Meningeom-Proben wurden verwendet, um potenzielle epigenetische Merkmale zu untersuchen, die das Fortschreiten vom gutartigen zum bösartigen Stadium erklären. Es wurden DMRs gefunden, die mit einer konstitutiven Signalübertragung durch aberrante PI3K in Verbindung stehen.
Das dritte Projekt befasst sich mit der Untersuchung von Biomarkern für Tumor-Budding (TB). TB ist definiert als das Vorhandensein einzelner Zellen und Cluster von weniger als fünf Zellen, die sich von der Tumormasse ablösen und sich im angrenzenden Stroma ansiedeln. Es ist zwar bekannt, dass eine höhere Anzahl solcher Cluster mit einer schlechteren Überlebensrate einhergeht, doch die molekularen Merkmale von TB sind noch nicht untersucht worden. In diesem Kontext wurden in der vorliegenden Arbeit Gen- und Proteinexpression, DNA-Methylierung und somatische Mutationen gemeinsam analysiert. Die Ergebnisse zeigen, dass die Expression von zwei Onkogenen, KCNN4 und TNFR12A, mit einer erhöhten TB-Aktivität verbunden ist. Unsere Ergebnisse zeigen eine Anreicherung im epithelialen-zu-mesenchymalen Übergangsprozess und im WNT-Signalweg.
Im Rahmen dieser Arbeit werden Algorithmen des maschinellen Lernens und statistische Analysen auf Omics-Daten in drei Projekten angewandt, wobei der Schwerpunkt auf der Bewertung und Identifizierung von Biomarkern liegt. Die in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse für künftige Studien zur Aufklärung von Krankheitsmechanismen, die zur Verbesserung gezielter Behandlungen erforderlich sind. Diese Art von Daten sinnvoll zu nutzen, ist eine Voraussetzung für Fortschritte im Bereich der personalisierten Medizin.
«
Krebs ist eine der häufigsten Todesursachen mit fast zehn Millionen Todesopfern pro Jahr. Die enorme Heterogenität innerhalb des Tumors macht die Entwicklung von Behandlungsstrategien zu einer Herausforderung. Die Entwicklung einer maßgeschneiderten Gesundheitsfürsorge, basierend auf großen Mengen von Omics-Daten, bildet die Grundlage für die entstehende Disziplin der Präzisionsonkologie. Eines der Hauptziele bei der Analyse von Omics-Daten ist die Entdeckung neuartiger Biomarker, die als potenz...
»
Login
BibTeX