We use our ≈650 skeletal muscles to move, stand, speak, generate force, heat, store glucose as glycogen, and amino acids as protein. Many of these functions vary greatly in the human population and twin and family studies suggest that much of this variability can be explained by genetics. Whilst transgenic mouse studies and human genome-wide association studies (GWAS) have identified some causal genes and DNA variants, much still needs to be discovered. The aim of this thesis was therefore to identify genes and DNA variants that are associated with sports and exercise-related skeletal muscle phenotypes such as muscle hypertrophy, endurance, and fiber type distribution. A special focus is on genes that are part of the so-called Hippo signal transduction network, a regulatory system involved in proliferation, stem cell function, regeneration, growth, organ size, and other phenotypes. In the first study systematic review, I conducted a systematic review of genes whose gain or loss-of-function increases endurance capacity in mice. We found 31 genes whose manipulation increases running or swimming endurance performance by up to 1800%. Several of endurance capacity regulating genes are also associated with endurance capacity and/or VO2max trainability indicating evolutionary conservation between humans and mice. The second study is an experimental study in which I phenotyped and compared the muscles of hind limbs of mice where Hippo genes were mutated (Lats1-/-, Mst2-/-, Vgll3-/-, and Vgll4+/- mutated mice) with those of wild-type control mice. I found that Lats1-/- mice had 11% more slow type I fibers and 11% fewer type IIa fibers, suggesting a slow-twitch phenotype. Taken together, the results of this thesis give a deeper insight into the genetics of endurance performance and identify Lats1 as a gene that contributes to determining whether a muscle is slow versus a fast-twitch muscle.      «

We use our ≈650 skeletal muscles to move, stand, speak, generate force, heat, store glucose as glycogen, and amino acids as protein. Many of these functions vary greatly in the human population and twin and family studies suggest that much of this variability can be explained by genetics. Whilst transgenic mouse studies and human genome-wide association studies (GWAS) have identified some causal genes and DNA variants, much still needs to be discovered. The aim of this thesis was therefore to id...     »

Wir benutzen unsere 650 Skelettmuskeln, um uns zu bewegen, zu stehen, zu sprechen, Kraft und Wärme zu erzeugen, und um Glukose als Glykogen und Aminosäuren als Protein zu speichern. Viele dieser Funktionen variieren stark in der menschlichen Bevölkerung und Zwillings- und Familienstudien legen nahe, dass ein Großteil dieser Variabilität durch genetische Variabilität erklärt werden kann. Während transgene Mausstudien und humane genomweite Assoziationsstudien (GWAS) einige kausale Gene und DNA-Varianten identifiziert haben, muss noch viel entdeckt werden. Das Ziel dieser Arbeit war es daher, Gene und DNA-Varianten zu identifizieren, die mit sport- und trainingsbezogenen Skelettmuskelphänotypen wie Muskelhypertrophie, Ausdauer und Fasertypverteilung assoziiert sind. Ein besonderer Fokus liegt dabei auf Genen, die Teil des sogenannten Hippo-Signaltransduktionsnetzwerks sind, einem regulatorischen System, das an der Regulation von Proliferation, Stammzellfunktion, Regeneration, Wachstum, Organgröße und anderen Phänotypen beteiligt ist. In der ersten systematischen Übersichtsarbeit haben wir nach Genen gesuch, deren Funktionsgewinn oder -verlust die Ausdauerleistung bei Mäusen erhöht. Wir fanden 31 Gene, deren Manipulation die Ausdauerleistung beim Laufen oder Schwimmen um bis zu 1800% erhöht. Mehrere der die Ausdauerleistung regulierenden Gene sind auch mit der Ausdauerleistung und/oder der VO2max-Trainierbarkeit assoziiert, was auf eine evolutionäre Konservierung zwischen Mäusen und Menschen hindeutet. Die zweite Studie war eine experimentelle Studie, in der ich die Muskeln der Hintergliedmaßen von Mäusen, in denen Hippo-Gene mutiert waren (Lats1-/-, Mst2-/-, Vgll3-/- und Vgll4+/- mutierte Mäuse), phänotypisiert und mit denen von Wildtyp-Kontrollmäusen verglichen habe. Ich fand heraus, dass Lats1-/- Mäuse 11 % mehr langsame Typ-I-Fasern und 11 % weniger Typ-IIa-Fasern hatten, was auf einen Slow-Twitch-Phänotyp hindeutet. Zusammengenommen geben die Ergebnisse dieser Arbeit einen tieferen Einblick in die Genetik die Ausdauerleistung und identifizieren Lats1 als ein Gen, das dazu beiträgt zu bestimmen, ob ein Muskel ein langsam- oder schnell zuckender Muskel ist.      «

Wir benutzen unsere 650 Skelettmuskeln, um uns zu bewegen, zu stehen, zu sprechen, Kraft und Wärme zu erzeugen, und um Glukose als Glykogen und Aminosäuren als Protein zu speichern. Viele dieser Funktionen variieren stark in der menschlichen Bevölkerung und Zwillings- und Familienstudien legen nahe, dass ein Großteil dieser Variabilität durch genetische Variabilität erklärt werden kann. Während transgene Mausstudien und humane genomweite Assoziationsstudien (GWAS) einige kausale Gene und DNA-Va...     »