Aberrant activated tyrosine kinase signaling pathways play major roles in several hematological malignancies. Understanding the molecular mechanism of constitutive activation of tyrosine kinases is essential in order to develop targeted therapy towards dysregulated tyrosine kinases. In this work we have focused on two constitutively activated tyrosine kinases JAK2V617F and FIP1L1-PDGFRA (FP) which are involved in myeloproliferative neoplasms. In this study, our results point to an indispensable role of the SH2 domain in JAK2V617F induced MPN. By using cell based resistance screening approach, we have generated specific resistance profiles for available PDGFR kinase inhibitors. To this end, we generated clones of FP expressing Ba/F3 cells resistant to imatinib, nilotinib and BAY 43-9006 and show that different PDGFRA kinase inhibitors indeed produce distinct profiles of resistance mutations in PDGFRA.      «

Aberrant activated tyrosine kinase signaling pathways play major roles in several hematological malignancies. Understanding the molecular mechanism of constitutive activation of tyrosine kinases is essential in order to develop targeted therapy towards dysregulated tyrosine kinases. In this work we have focused on two constitutively activated tyrosine kinases JAK2V617F and FIP1L1-PDGFRA (FP) which are involved in myeloproliferative neoplasms. In this study, our results point to an indispensable...     »

Mutierte Rezeptortyrosinkinasen wie Jak2V617 und FIP1L1-PDGFRA spielen eine zentrale Rolle in der Pathogenese von hämatoonkologischen Erkrankungen. Wissen über ihre Entstehungs- und Signatransduktionsmechanismen ist daher von großer Bedeutung für die Entwicklung neuer Therapieansätze. In der vorliegenden Arbeit konnte für Jak2V617F nachgewiesen werden, dass die SH2- Domäne essentiell für die Funktion des Onkoproteins ist. Insbesondere ist die Domäne für die Aggregation und Phosphorylierung von Jak2V617F erforderlich. Des Weiteren, konnte im murinen Transplantationsmodell gezeigt werden, dass eine intakte SH2 Domäne entscheidend für Entwicklung der Jak2V617F induzierten myeloroliferativen Erkrankungen ist. FIP1L1-PDGFRA war Gegenstand eines Resistenzscreens, im Rahmen dessen eine neue Klasse von Mutationen entdeckt und charakterisiert werden konnte. Des Weiteren zeigte sich, dass die Inhibitoren Imatinib, Nilotinib und BAY 43-9006 die Entstehung von unterschiedliche resistenzvermittelende Mutationen von FP bewirken.      «

Mutierte Rezeptortyrosinkinasen wie Jak2V617 und FIP1L1-PDGFRA spielen eine zentrale Rolle in der Pathogenese von hämatoonkologischen Erkrankungen. Wissen über ihre Entstehungs- und Signatransduktionsmechanismen ist daher von großer Bedeutung für die Entwicklung neuer Therapieansätze. In der vorliegenden Arbeit konnte für Jak2V617F nachgewiesen werden, dass die SH2- Domäne essentiell für die Funktion des Onkoproteins ist. Insbesondere ist die Domäne für die Aggregation und Phosphorylierung vo...     »