During chronic infections, virus-specific CD8 T cells acquire a differentiation program that is distinct from the one acquired in acute infections. The persisting antigen stimulation causes T cells to become dysfunctional which means that they show impaired effector functions and up-regulated inhibitory receptor expression. To understand the molecular foundation of CD8 T cells dysfunction, we compared the transcriptional profiles of normal and dysfunctional CD8 T cells. We found the transcription factor TOX as one of the mostly upregulated gene in chronically stimulated CD8 T cells. To study the function of TOX, we generated a conditional Knock Out mouse which facilitates peripheral deletion of functional TOX protein in P14 T cells. Following adoptive transfer of ∆TOX or wt P14 in naïve mice infected with acute LCMV Armstrong or chronic LCMV clone13 infection, phenotype and functional analysis, as well as transcriptional profiling, were performed. Moreover, human HCV and Influenza samples were analyzed. TOX expression correlates with the chronic phenotype, both in mice and humans. The absence of TOX induces an effector phenotype, with decreased PD1 but increased KLRG-1 expression and cytokines production. The enhanced effector phenotype is coupled with stronger effector function, which leads to a better viral clearance, but also to an increase in immunopathology. Moreover, TOX absence impairs the survival of dysfunctional CD8 T cells, without affecting CD8 T cells baring an acute phenotype. This impaired survival is due to the loss of the critical Tcf-1+ population in ∆TOX P14 T cells. Interestingly, Tcf-1+ ∆TOX P14 T cells show a strong decrease in PD-1 expression compared to wt Tcf-1+ P14 T cells. TOX promotes the dysfunctional phenotype in CD8 T cells, nonetheless ensures their fitness for long term maintenance during chronic infection. Therefore, TOX is a key regulator of the differentiation program in chronically stimulated T cells.      «

During chronic infections, virus-specific CD8 T cells acquire a differentiation program that is distinct from the one acquired in acute infections. The persisting antigen stimulation causes T cells to become dysfunctional which means that they show impaired effector functions and up-regulated inhibitory receptor expression. To understand the molecular foundation of CD8 T cells dysfunction, we compared the transcriptional profiles of normal and dysfunctional CD8 T cells. We found the transcriptio...     »

Bei chronischen Infektionendurchlaufen virusspezifische CD8-T-Zellen ein Differenzierungsprogramm, das sich von dem bei akuten Infektionen erworbenen unterscheidet. Die persistierende Antigenstimulation bewirkt, dass T-Zellen dysfunktional werden, was bedeutet, dass diese beeinträchtigte Effektorfunktionen und eine hochregulierte inhibitorische Rezeptorexpression zeigen. Um die molekularen Grundlagen der CD8-T-Zell-Dysfunktion zu verstehen, verglichen wir die Transkriptionsprofile normaler und dysfunktionaler CD8-T-Zellen. Wir fanden den Transkriptionsfaktor TOX als eines der meist hochregulierten Gene in chronisch stimulierten CD8 T-Zellen. Um die Funktion von TOX zu untersuchen, wurdeeine bedingte Knock-Out-Maus hergestellt, die die periphere Deletion von funktionellem TOX-Protein in P14-T-Zellen ermöglicht. Nach adoptiver Übertragung von ΔTOX oder wt P14 in naiven Mäusen, die mit akutem LCMV Armstrong oder chronischer LCMV Klon13 Infektion infiziert waren, wurden Phänotyp- und Funktionsanalyse sowie eiTranskriptionsprofilierung durchgeführt. Darüber hinaus wurden humane HCV- und Influenza-Proben analysiert. Die TOX-Expression korreliert sowohl mit Mäusen als auch mit Menschen mit dem chronischen Phänotyp. Die Abwesenheit von TOX induziert einen Effektorphänotyp mit verringerter PD1 -, aber erhöhter KLRG-1-Expression und Zytokinproduktion. Der verstärkte Effektorphänotyp ist mit einer stärkeren Effektorfunktion gekoppelt, was zu einer besseren Virusclearance, aber auch zu einer erhöhten Immunpathologie führt. Darüber hinaus beeinträchtigt die TOX-Abwesenheit das Überleben von dysfunktionalen CD8-T-Zellen, ohne CD8-T-Zellen zu beeinflussen, die einen akuten Phänotyp aufweisen. Dieses beeinträchtigte Überleben ist auf den Verlust der kritischen Tcf-1 + -Population in ΔTOX-P14-T-Zellen zurückzuführen. Interessanterweise zeigen Tcf-1 + ΔTOX P14 T-Zellen eine starke Abnahme der PD-1-Expression im Vergleich zu wildtyp Tcf-1 + P14 T-Zellen. TOX fördert den dysfunktionalen Phänotyp in CD8-T-Zellen, stellt jedoch ihre Eignung für eine langfristige Erhaltung während einer chronischen Infektion sicher. Daher ist TOX ein Schlüsselregulator des Differenzierungsprogramms in chronisch stimulierten T-Zellen.      «

Bei chronischen Infektionendurchlaufen virusspezifische CD8-T-Zellen ein Differenzierungsprogramm, das sich von dem bei akuten Infektionen erworbenen unterscheidet. Die persistierende Antigenstimulation bewirkt, dass T-Zellen dysfunktional werden, was bedeutet, dass diese beeinträchtigte Effektorfunktionen und eine hochregulierte inhibitorische Rezeptorexpression zeigen. Um die molekularen Grundlagen der CD8-T-Zell-Dysfunktion zu verstehen, verglichen wir die Transkriptionsprofile normaler und d...     »