Natural killer T (NKT) cells are rare glycolipid-recognizing T cells that incorporate features of both adaptive and innate cells. NKT cells provide anti-microbial defence and immune surveillance of malignancies; however, they are also involved in the pathogenesis of allergies, autoimmune and inflammatory diseases as well as certain types of cancer. One of the most striking hallmarks of NKT cells is the acquisition of unconventional memory-like cellular states during their development in the thymus. In spite of seminal progress in the understanding of NKT cell biology in recent years, the molecular mechanisms that drive the developmental acquisition of their peculiar phenotypes are only incompletely understood. This applies especially to the earliest developmental time-points, which are hard to characterize due to the rarity of the cells. Therefore, I established a genetic model to induce a timed wave of synchronous NKT cell generation in order to elucidate early developmental phases and functional differentiation of NKT cell subsets in the mouse. The analysis of several known markers revealed that the NKT cells generated in my system undergoes developmental processes which closely resemble physiological NKT cell development. I therefore extensively monitored the expression dynamic of the transcription factors RORγt and PLZF during NKT cell development and defined their relation with other transcription factors and additional critical proteins as well as processes. I characterised the exact timing of cellular proliferation as well as the acquisition of the ability to produce various cytokines. Moreover, by means of Nur77eGFP and Nr4a3-Tocky mouse models I monitored the TCR signal strength dynamics during the early developmental phases. Furthermore, I performed a detailed kinetic transcriptional analysis of early NKT cell development in the thymus. Through the analysis of this genetic model I was able to uncover novel crucial dynamics occurring in early NKT cell development. The versatility of this model will allow me to further explore the development of NKT cell and ultimately define the central mechanisms that determine their unique functional phenotypes.      «

Natural killer T (NKT) cells are rare glycolipid-recognizing T cells that incorporate features of both adaptive and innate cells. NKT cells provide anti-microbial defence and immune surveillance of malignancies; however, they are also involved in the pathogenesis of allergies, autoimmune and inflammatory diseases as well as certain types of cancer. One of the most striking hallmarks of NKT cells is the acquisition of unconventional memory-like cellular states during their development in the thy...     »

Natural Killer T (NKT) Zellen sind seltene Glykolipid-erkennende T-Zellen, die sowohl adaptive als auch angeborene Eigenschaften aufweisen. NKT-Zellen tragen zur antimikrobiellen Abwehr und der Immunkontrolle gegen maligne Transformationen bei. Sie sind aber auch an der Entstehung von Allergien, Autoimmunität und Entzündungsreaktionen sowie bestimmten Krebsarten beteiligt. Eines der markantesten Merkmale von NKT-Zellen ist der Erwerb von unkonventionellen gedächtnisartigen Zellzuständen während ihrer Entwicklung im Thymus. Trotz beträchtlicher Fortschritte im Verständnis der NKT-Zellbiologie in den letzten Jahren sind die molekularen Mechanismen, die den Erwerb ihrer charakteristischen Phänotypen steuern, nur unvollständig verstanden. Dies gilt insbesondere für die frühesten Entwicklungszeitpunkte, die aufgrund der Seltenheit der Zellen schwer zu erforschen sind. Daher habe ich ein genetisches Mausmodell etabliert, das es mir erlaubt eine zeitlich definierte Welle der synchronen NKT-Zellgenerierung zu induzieren. Ich verwende dieses Modell, um frühe Entwicklungsphasen und die funktionelle Differenzierung von NKT-Zellsubpopulationen zu definieren. Die Analyse mehrerer bekannter Marker ergab, dass die in unserem System erzeugten NKT-Zellen Entwicklungsprozesse durchlaufen, die der physiologischen NKT-Zellenentwicklung sehr ähnlich sind. Ich habe daher die Expressionsdynamik der Transkriptionsfaktoren RORγt und PLZF während der NKT-Zellentwicklung umfassend beschrieben und ihr Zusammenspiel mit weiteren Transkriptionsfaktoren und anderen essenziellen Proteinen sowie Prozessen definiert. Ich charakterisierte den genauen Zeitpunkt der zellulären Proliferation sowie den Erwerb der Fähigkeit bestimmte Zytokine zu produzieren. Darüber hinaus habe ich mit Hilfe von Nur77eGFP- und Nr4a3-Tocky-Mausmodellen die TCR-Signalstärke-Dynamik in den frühen Entwicklungsphasen beschrieben. Des Weiteren habe ich eine detaillierte kinetische Transkriptionsanalyse der frühen NKT-Zellentwicklung im Thymus durchgeführt. Durch die Analyse meines genetischen Modells zur NKT-Zellentwicklung konnte ich neue entscheidende Dynamiken aufdecken, die in der frühen NKT-Zellenentwicklung auftreten. Die Vielseitigkeit dieses Modells wird es mir ermöglichen, die Entwicklung der NKT-Zellen weiter zu erforschen und schließlich die zentralen Mechanismen zu definieren, die ihre einzigartigen funktionellen Phänotypen bestimmen.      «

Natural Killer T (NKT) Zellen sind seltene Glykolipid-erkennende T-Zellen, die sowohl adaptive als auch angeborene Eigenschaften aufweisen. NKT-Zellen tragen zur antimikrobiellen Abwehr und der Immunkontrolle gegen maligne Transformationen bei. Sie sind aber auch an der Entstehung von Allergien, Autoimmunität und Entzündungsreaktionen sowie bestimmten Krebsarten beteiligt. Eines der markantesten Merkmale von NKT-Zellen ist der Erwerb von unkonventionellen gedächtnisartigen Zellzuständen während...     »