Subarachnoidalblutungen gelten als Unterform des Schlaganfalls und betreffen hauptsächlich jüngere Patienten. Das klinische Bild ist oftmals gravierend. Vor allem sekundäre Komplikationen wie die verspätet einsetzende neurologische Verschlechterung (engl.: delayed ischemic neuronal deficit (DIND)) tragen einen Großteil zum schlechten outcome der Patienten bei. Lange Zeit war die Ursache dieser DINDs ungeklärt. Eine mangelnde Korrelation zwischen klinischem Bild und radiologisch nachgewiesenen Vasospasmen der großen zerebralen Gefäße ließen vermuten, dass nicht zwingend die oft postulierten Vasospasmen dessen Ursache dafür seien. Vielmehr gerät immer mehr der Pathomechanismus der cortical spreading ischemia (CSI) in den Fokus der Forschung. Bei der CSI handelt es sich um eine Depolarisationswelle die sich über den Cortex ausbreitet und gefolgt wird von einer langandauernden kritischen Vasokonstriktion der zerebralen Gefäße und einem deutlichen Perfusionsdefizit. Es kommt zu Folgeschäden des betroffenen Bereichs. Im Gegensatz dazu beschreibt eine cortical spreading depolarisation (CSD) im gesunden Cortex eine neuronal astrozytäre Depolarisationswelle, die von einer Hyperämie begleitet wird und im weiteren Verlauf von einer milden vorübergehende Oligämie gefolgt wird, ohne dass sich bleibende Schäden im betroffenen Gewebe einstellen. Ursächlich für die gestörte Gefäßreaktion bei CSI scheint die Kombination aus Azidose, Hyperkaliämie und verminderter Bioverfügbarkeit des Stickstoffmonoxid (NO) zu sein, wie es nach Subarachnoidalblutung (SAB) auftritt. Doch welche vasoaktiven Agenzien genau für die Entstehung der kritischen Vasokonstriktion verantwortlich sind und aus welchen Zellen diese stammen, ist noch nicht abschließend geklärt. Klinisch von Bedeutung scheint der Mechanismus der CSD, bzw. CSI bei einer ganzen Reihe von neurologischen Krankheitsbildern wie der Migräneaura, dem Schädelhirntraum und eben auch der SAB zu sein. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass das Endothel eine wichtige Rolle im Pathomechanismus der CSI spielt. Mit Hilfe des Modells der isolierten Arterie konnte die Reaktion der Arteria cerebri media der männlichen Ratte auf einen CSI-Puffer getestet werden. Dieser Puffer wurde von einer Arbeitsgruppe in Berlin entwickelt und imitiert das Milieu wie es während Subarachnoidalblutungen an den zerebralen Gefäßen auftritt. Nach dem Tonusaufbau und der funktionellen Testung der Arterie mittels standardisierter Testreaktion auf eine milde Hyperkaliämie, wurde mit den Versuchen begonnen. Der verwendete CSI Puffer führte in repetitiven Kontrollen zu einer stabilen und signifikanten Vasodilation im Sinne einer CSD-induzierten Hyperämie (CSH). Wie bereits in einer Studie der Arbeitsgruppe gezeigt, konnte auch hier nach unspezifischer Blockade der NO-Synthase mittels NG-nitro-L-Arginin (L-NNA) die Reaktion in eine Vasokonstriktion umgewandelt werden, wie sie während der CSI auftritt. Eine funktionelle Überprüfung des Endothels erfolgte durch eine Testreaktion mittels Acethylcholin. Nach unspezifischer NOS Blockade wurde die Vasodilation auf Acethylcholin aufgehoben. Nach erfolgreicher Reproduktion dieser Befunde wurde nun eine funktionelle Schädigung des Endothels durch transiente intraluminale Luftapplikation über einen definierten Zeitraum erreicht. Dies wurde im Anschluss mittels aufgehobener Acethylcholinreaktion funktionell bestätigt. Die Vitalität der glatten Muskelzellschicht des Gefäßes wurde durch eine Hyperkaliämiereaktion, welche endothelunabhängig vermittelt wird, sichergestellt. Bei diesen Gefäßen zeigte sich nun ebenfalls - analog zu den NO-Synthase- inhibierten Gefäßen - eine konstante Vasokonstriktion nach Gabe des CSI – Puffers. Die Applikation des Calciumkanalblockers Nimodipin stellte die ursprüngliche Vasodilation der Arterie nach CSD wieder her. Diese direkt in vitro dargestellte endothelunabhängige Vasodilation des Gefäßes auf Nimodipin bestätigt den klinischen Nutzen dieses Medikaments in der SAB Therapie. Die in Zusammenhang mit dieser Arbeit durchgeführten Versuche stellen somit die bedeutende Rolle des Endothels bei dem Pathomechanismus der CSI dar.      «

Subarachnoidalblutungen gelten als Unterform des Schlaganfalls und betreffen hauptsächlich jüngere Patienten. Das klinische Bild ist oftmals gravierend. Vor allem sekundäre Komplikationen wie die verspätet einsetzende neurologische Verschlechterung (engl.: delayed ischemic neuronal deficit (DIND)) tragen einen Großteil zum schlechten outcome der Patienten bei. Lange Zeit war die Ursache dieser DINDs ungeklärt. Eine mangelnde Korrelation zwischen klinischem Bild und radiologisch nachgewiesenen V...     »

Subarachnoid bleedings count as subtypes of strokes and mainly affect younger patients. The clinical symptoms are often severe. Especially secondary complications, as for example the delayed ischemic neuronal deficit mainly contribute to a bad clinical outcome for the patient. The cause for these DINDs has not been clear for a long time. The missing correlation between the clinical symptoms and the radiological documented vasospasm of the large cerebral vessels made clear that the postulated vasospasm may not necessarily be the reason for that. It is more likely an inverse hemodynamic response, the cortical spreading ischemia (CSI), which is the point of interest for researchers. The CSI is a wave of depolarization which spreads over the cortex and is followed by a long lasting critical vasoconstriction of the cerebral arteries and a significant deficit of perfusion. This results in secondary health damages of the affected area. In contrast, the cortical spreading depolarization (CSD) of the intact cortex describes a neuronal wave of depolarization that leads to a hyperemia and is followed by a mild reduction of blood flow in the further process, without inflicting permanent damage of the affected tissue. Causative for the disrupted reaction of the vessel in CSI seems to be a combination of azidoes, elevated levels of potassium and a reduced level of NO, as it is typical for subarachnoid hemorrhage (SAH). Yet it is not fully clear which vasoactive stressors are responsible for the critical vasoconstriction and where these come from and what is the origin of these. The mechanism of CSD, respectively CSI seems to be of clinical relevance for a few neuronal morbidities as for example the migraine, the craniocerebral trauma and as mentioned, the SAH. This study has been able to show that the endothelial layer plays a central role in the mechanism of the CSI. Using the model of the isolated artery, the reaction of the medial cerebral artery of male rats to a CSI like buffer could be tested. This buffer was developed by a Berlin research team and imitates the milieu, as it occurs during subarachnoid bleedings at the cerebral arteries. After building up the tonus and the functional testing of the artery, using standardized test reactions to elevated potassium, the experiments were started. The CSI buffer utilized, lead to a stable and significant vasodilatation, as it can be observed during CSD- induced hyperemia. As it was already shown in another study, we could demonstrate a CSI like vasoconstriction through unspecific NOS blockade with L-NNA. A functional testing for the endothelial layer was accomplished with a standardized dilatation to Acetylcholine. After unspecific NOS blockade the typical Vasodilatation after application of Acetylcholine could not be seen. As soon as these results could be demonstrated, the endothelial layer was functional damaged through air application over a certain point of time. The result was proven with a failed Acetylcholine reaction. To be sure the muscular layer of the vessel was still vital, the endothelial independent reaction to high potassium was tested. Similar to the experiment under NOS blockade a permanent vasoconstriction to the CSI buffer could be seen. Through the application of the Ca2+ canalblocker Nimodipin the initial vasodilatation to CSD could be reestablished. This endothelial independent Vasodilatation to Nimodipin as it was shown in this in vitro study could confirm the clinical benefit of this drug in the SAH therapy. This study presents the important role of the endothelial layer for the mechanism of the CSI.      «

Subarachnoid bleedings count as subtypes of strokes and mainly affect younger patients. The clinical symptoms are often severe. Especially secondary complications, as for example the delayed ischemic neuronal deficit mainly contribute to a bad clinical outcome for the patient. The cause for these DINDs has not been clear for a long time. The missing correlation between the clinical symptoms and the radiological documented vasospasm of the large cerebral vessels made clear that the postulated vas...     »