INTRODUCTION Hepatocyte growth factor (HGF) is a complete hepatic mitogen and is believed to play a role in liver fibrogenesis. Liver sinusoidal endothelial cells (LSEC) can recruit inflammatory cells by releasing angiocrine signals in the process of liver fibrogenesis, but the precise contributions of HGF from LSEC to hepatic fibrosis remains unelucidated. METHODS To investigate the effects of hepatic angiocrine HGF on liver fibrogenesis, Stab2-Cretg HGFfl/fl (HGFLSEC-KO) mice, in which HGF is specifically switched off in LSEC, were used. Carbon tetrachloride (CCl4) injection was performed in these mice and the kinetics of the liver to body weight ratio, immunohistochemistry for liver fibrosis, Western blot and RT-PCR for fibrotic markers, HGF/c-MET related pathways, and cell cycle-associated genes were determined after initiation of fibrosis. RESULTS We found that HGFLSEC-KO mice showed no difference in the relative liver weight alteration after early-stage CCl4 treatment. HGFLSEC-KO mice exhibited a higher expression of collagen 1A1 and alpha-SMA and the proliferation of hepatocytes was significantly impaired in HGFLSEC-KO mice. In addition, the LSEC-specific HGF deficiency reduced the c-met level and thus deactivated the PDK1 (3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1)/Akt pathway while hepatic angiocrine HGF did not alter immune cell infiltration. Noteworthy, Aquaporin-4 (AQP4) is strongly expressed in the setting of HGF deficiency in LSEC. CONCLUSIONS The hepatic angiocrine HGF signalling pathway plays a crucial role in the early stages of liver fibrogenesis, and the PDK1/Akt axis are mostly influenced by the deletion of LSEC-specific HGF.      «

INTRODUCTION Hepatocyte growth factor (HGF) is a complete hepatic mitogen and is believed to play a role in liver fibrogenesis. Liver sinusoidal endothelial cells (LSEC) can recruit inflammatory cells by releasing angiocrine signals in the process of liver fibrogenesis, but the precise contributions of HGF from LSEC to hepatic fibrosis remains unelucidated. METHODS To investigate the effects of hepatic angiocrine HGF on liver fibrogenesis, Stab2-Cretg HGFfl/fl (HGFLSEC-KO) mice, in which HGF...     »

EINLEITUNG Der Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) ist ein Lebermitogen und spielt vermutlich eine Rolle bei der Leberfibrogenese. Sinusoidale Endothelzellen der Leber (LSEC) können Entzündungszellen rekrutieren, indem sie während der Leberfibrogenese angiokrine Signale freisetzen. Der genaue Einfluss von aus LSEC stammendem HGF zur Leberfibrogenese ist jedoch noch nicht geklärt. METHODEN Um die Auswirkungen von hepatischem angiokrinem HGF auf die Leberfibrogenese zu untersuchen, wurden Stab2-Cretg HGFfl/fl (HGFLSEC-KO)-Mäuse verwendet, bei denen HGF in LSEC gezielt ausgeschaltet ist. Bei diesen Mäusen wurde eine Injektion von Tetrachlorkohlenstoff (CCl4) durchgeführt und die Kinetik des Leber-Körpergewicht-Verhältnisses, die Immunhistochemie für Leberfibrose, Western Blot und RT-PCR für fibrotische Marker, HGF/c-MET-bezogene Signalwege und Zellzyklus-assoziierte Prozesse untersucht. Eine Gensequenzierung wurde nach Einsetzen der Leberfibrose bestimmt. ERGEBNISSE Wir fanden heraus, dass HGFLSEC-KO-Mäuse nach CCl4-Behandlung im Frühstadium keinen Unterschied in der relativen Veränderung des Lebergewichts zeigten. HGFLSEC-KO-Mäuse zeigten eine höhere Expression von Kollagen 1A1 und Alpha-SMA und die Proliferation von Hepatozyten war bei HGFLSEC-KO-Mäusen deutlich beeinträchtigt. Darüber hinaus reduzierte der LSEC-spezifische HGF-Mangel den C-Met-Spiegel und deaktivierte somit den PDK1 (3-Phosphoinositid-abhängige Proteinkinase-1)/Akt-Signalweg, während hepatisches angiokrines HGF die Infiltration von Immunzellen nicht veränderte. Bemerkenswert ist, dass Aquaporin-4 (AQP4) bei LSEC-spezifischer HGF-Deletion stark exprimiert wird. SCHLUSSFOLGERUNGEN Der hepatische angiokrine HGF-Signalweg spielt eine entscheidende Rolle in den frühen Stadien der Leberfibrogenese, und die PDK1/Akt-Achse wird hauptsächlich durch die Deletion von LSEC-spezifischem HGF beeinflusst.      «

EINLEITUNG Der Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) ist ein Lebermitogen und spielt vermutlich eine Rolle bei der Leberfibrogenese. Sinusoidale Endothelzellen der Leber (LSEC) können Entzündungszellen rekrutieren, indem sie während der Leberfibrogenese angiokrine Signale freisetzen. Der genaue Einfluss von aus LSEC stammendem HGF zur Leberfibrogenese ist jedoch noch nicht geklärt. METHODEN Um die Auswirkungen von hepatischem angiokrinem HGF auf die Leberfibrogenese zu untersuchen, wurden Stab2-C...     »