Radiation therapy is an essential component in the fight against cancer in 21st century. More than 40% of all patients with solid tumors are treated with radiation therapy. However, this treatment is also associated with undesirable late side effects, which have now been the subject of numerous studies. For example, when breast cancer patients are irradiated, part of the heart and lungs are in the field of the x-rays. Thus, the standard postoperative therapy for breast conservation treatment according to guidelines can lead to serious long-term side effects: The risk of developing ischemic cardiovascular diseases, such as myocardial infarction is significantly increased decades after radiotherapy. Therefore, the aim of this study was to investigate the pathomechanisms which cause late radiation damages in lung and heart endothelial cells (ECs) in a mouse model. Previously it has been shown that 5 - 20 weeks after irradiation of the heart with 8 Gy causes damages in ECs of the heart in mice. The goal of my study was to assess very late (20 - 50 weeks after radiotherapy) irradiation effects on primary ECs of the heart and lung of mice after in vivo irradiation. Therefore, the heart and one lung of the mice was irradiated with 8 and 16 Gy using the CT-image guided “Small Animal Research Radiation Platform” (SARRP), in vivo. At time intervals of 20, 30, 40 and 50 weeks after irradiation primary murine ECs from the heart and the irradiated as well as the unirradiated lung were extracted with the newly developed isolation method for primary ECs and analyzed phenotypically for different cell surface markers by flow cytometry. The tested cell surface markers for ECs could be assigned into 4 different groups: Markers of proliferation (Integrin ß3, VE-cadherin, Endoglin), progenitor cells (Mucosialin), inflammation (PECAM-1, HCAM, ICAM-1/2, VCAM-1) and lipid metabolism (CD36). The analysis showed a long-term upregulation of inflammatory markers on ECs of the irradiated heart and lung, after in vivo irradiation with 8 and 16 Gy. Additionally, CD36, which is associated with the development of atherosclerosis, was upregulated after low (8 Gy) and high radiation doses (16 Gy) at nearly all measured points in time (20 - 50 weeks) in heart ECs. Endoglin was the only prolifer-ation marker that showed a significant increase in isolated heart ECs after an irradiation with 16 Gy for 20, 30, 40 and 50 weeks. The stem cell marker Mucosialin on the other hand remained unaltered in heart and lung ECs and thus did not show any radiation induced alterations. In a mouse model the late side effects of radiotherapy were shown. The pathomechanism is based on radiation-induced EC dysfunction. Damage to the vessel wall leads to chronic inflammation and promotes the development of atherosclerotic plaques. As the blood flow is severely reduced by the obstructions, the risk of cardiac ischemia increases over time. However, the irradiated lung ECs also showed chronic inflammatory damages after a high radiation dose. These findings could explain an increased risk for pulmonary fibrosis after irradiation. In humans, radiation induced cardiovascular diseases mostly occur within the first decades after irradiation. This also affects younger patients without typical cardiac risk factors. Therefore, the first decades after radiation therapy should also include regular inspections of the heart in addition to the tumor control in the follow-up period. Presently anti-inflammatory drugs are under investigation for the primary prevention of radiation-induced cardiovascular diseases. Cannabidiol, with its anti-inflammatory and anti-oxidative effects, is one of the drugs which has been tested and has shown first promising results in mice.      «

Radiation therapy is an essential component in the fight against cancer in 21st century. More than 40% of all patients with solid tumors are treated with radiation therapy. However, this treatment is also associated with undesirable late side effects, which have now been the subject of numerous studies. For example, when breast cancer patients are irradiated, part of the heart and lungs are in the field of the x-rays. Thus, the standard postoperative therapy for breast conservation treatment acc...     »

Die Strahlentherapie ist ein essenzieller Bestandteil bei der Bekämpfung von Tumoren in der Medizin des 21. Jahrhunderts. Sie ist aus der Praxis der Krebsbehandlung nicht mehr wegzudenken und führt bei vielen Patienten zu einer Tumorkontrolle. Mehr als 40% aller Patienten mit soliden Tumoren erhalten im Verlauf ihrer Tumorbehandlung eine Strahlentherapie. Allerdings treten nach einer Behandlung mit ionisierenden Strahlen auch unerwünschte Spätfolgen auf, mit denen sich mittlerweile zahlreiche Studien beschäftigen. So wird beispielsweise bei der Bestrahlung von Brustkrebspatientinnen (speziell bei Patientinnen mit linksseitigem Tumor) zumeist auch ein Teil des Herzens und der Lunge mitbestrahlt. Die leitliniengerechte postoperative Standardtherapie bei brusterhaltender Therapie kann somit zu gravierenden Spätfolgen führen: Das Risiko ischämische kardiovaskuläre Erkrankungen wie beispielsweise einen Herzinfarkt zu entwickeln, steigt 10 Jahre nach einer Strahlentherapie der Brust signifikant an. Ziel meiner Dissertation ist es daher, in einem Mausmodell die Pathomechanismen, die späten Strahlenschäden in Herz und Lungenendothelzellen verursachen zu erforschen. Es konnten bereits Veränderungen an Lungen und Herzendothelzellen von Mäusen 5 - 20 Wochen nach Bestrahlung des Herzens mit 8 Gy nachgewiesen werden. Für die Analyse der späten Strahlenschäden wurde in dieser Arbeit der Zeitraum von 20 – 50 Wochen nach Strahlenbehandlung ausgewählt. Hierfür wurde mit Hilfe einer "Small Animal Research Radiation Platform" (SARRP) ein CT angefertigt und basierend auf den Scans eine in vivo Bestrahlung des Herzens und eines Lungenflügels mit 8 oder 16 Gy durchgeführt. In Zeitabständen von 20, 30, 40 und 50 Wochen nach Bestrahlung wurden die primären Endothelzellen des Herzens sowie der bestrahlten sowie unbestrahlten Lunge mit einer neu entwickelten Isolationsmethode extrahiert. Die isolierten Endothelzellen wurden hinsichtlich unterschiedlicher Zelloberflächenmerkmale durchflusszytometrisch untersucht. Die analysierten Oberflächenmarker wurden dabei vier unterschiedliche Gruppen zugeordnet: Marker für die Proliferation (Integrinß3, VE-cadherin und Endoglin), für Stammzellen (Mucosialin), für Entzündungen (PECAM-1, HCAM, ICAM-1/2, VCAM-1) und für den Fettstoffwechsel (FAT). Bei dieser Analyse konnte eine dauerhafte Hochregulation von Entzündungsmarkern des Herzens und der bestrahlten Lungen nach einer Herzbestrahlung mit 8 und 16 Gy nachgewiesen werden. Zusätzlich war CD36 für niedrige (8 Gy) und hohen Strahlendosen (16 Gy) an nahezu allen gemessenen Zeitpunkten in Herzendothelzellen erhöht. Als einziger Proliferationsmarker zeigte Endoglin in extrahierten Herzendothelzellen eine signifikante Erhöhung nach 20, 30, 40 und 50 Wochen und einer Bestrahlung von 16 Gy. Der Stammzell-Marker Mucosialin hingegen zeigte weder im Herzen noch in den Lungen Veränderungen in der Expressionsstärke. Anhand eines Mausmodells konnten Spätfolgen der Strahlentherapie erstmals nachgewiesen werden. Grundlegend für den Pathomechanismus ist die strahleninduzierte endotheliale Dysfunktion. Die Schädigung der Gefäßwand führt zu einer chronischen Inflammation und begünstigt die Entstehung von atherosklerotischen Plaques. Da der Blutfluss durch die Obstruktionen dann stark vermindert ist, steigt das Risiko kardialer Ischämien. Doch auch die bestrahlte Lunge zeigt chronisch entzündliche Schäden nach hohen Strahlendosen. Diese gehen mit einem erhöhten Risiko für Lungenfibrosen einher. Beim Menschen treten strahleninduzierte Herz-Kreislauf-Erkrankungen zumeist innerhalb der ersten Dekaden nach Bestrahlung auf. Hiervon betroffen sind auch jüngere Patientinnen ohne typische kardiale Risikofaktoren. Deshalb sollte die erste Dekade nach einer Bestrahlung nicht nur zur Krebsnachsorge, sondern auch zur Sekundärprävention von kardiovaskulären Risikofaktoren genutzt werden. Medikamente zur Primärprävention von strahleninduzierten Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind derzeit bereits Gegenstand der aktuellen Forschung. Cannabidiol, mit seiner anti-inflammtorischen und anti-oxidativen Wirkung, hat hierbei bereits vielversprechende Ergebnisse in Mäusen gezeigt.      «

Die Strahlentherapie ist ein essenzieller Bestandteil bei der Bekämpfung von Tumoren in der Medizin des 21. Jahrhunderts. Sie ist aus der Praxis der Krebsbehandlung nicht mehr wegzudenken und führt bei vielen Patienten zu einer Tumorkontrolle. Mehr als 40% aller Patienten mit soliden Tumoren erhalten im Verlauf ihrer Tumorbehandlung eine Strahlentherapie. Allerdings treten nach einer Behandlung mit ionisierenden Strahlen auch unerwünschte Spätfolgen auf, mit denen sich mittlerweile zahlreiche St...     »