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- Original title:
- Einfluss der hepatischen Metabolisierungsgeschwindigkeit auf die Wirksamkeit von Antidementiva
- Translated title:
- Effect of the hepatic metabolism rate on the efficacy of antidementia drugs
- Author:
- Stange, Marion
- Year:
- 2021
- Document type:
- Dissertation
- Faculty/School:
- Fakultät für Medizin
- Advisor:
- Grimmer, Timo (Prof. Dr.)
- Referee:
- Grimmer, Timo (Prof. Dr.); Engelhardt, Stefan (Prof. Dr. Dr.)
- Language:
- de
- Subject group:
- MED Medizin; PSY Psychologie
- TUM classification:
- MED 600; PSY 750
- Abstract:
- Die Cholinesterase-Inhibitoren Donepezil und Rivastigmin sind Mittel der ersten Wahl zur symptomatischen Behandlung einer leicht- bis mittelgradigen Alzheimer-Demenz. Die Dosis wird nur nach Verträglichkeit angepasst, eine Medikamentenspiegelbestimmung erfolgt im klinischen Alltag nicht, obwohl die Höhe der Medikamentenspiegel einen entscheidenden Einfluss auf die klinische Wirksamkeit haben könnte. Rivastigmin wird renal ausgeschieden, während Donepezil durch die CYP Isoenzyme 2D6 und 3A4 hepatisch metabolisiert wird. Insbesondere Polymorphismen des CYP2D6 Gens könne so zu veränderten Metabolisierungsraten und damit höheren oder niedrigeren Donepezilspiegeln führen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die beiden Cholinesterase-Inhibitoren Donepezil und Rivastigmin bezüglich ihrer Serumspiegel und klinischen Wirksamkeit zu vergleichen und den Einfluss der hepatischen Metabolisierungsgeschwindigkeit auf die Wirksamkeit der Antidementiva zu untersuchen. Hierzu wurde ein Zusammenhang zwischen der Höhe des jeweiligen Medikamentenspiegels und einer Veränderung der kognitiven Leistung der Patienten geprüft. Für das hepatisch metabolisierte Medikament Donepezil wurde außerdem untersucht, welchen Einfluss die individuelle CYP2D6-Gendosis auf die Höhe des Medikamentenspiegels hat. In unsere Studie wurden 76 Patienten mit neu diagnostizierter Alzheimer-Demenz eingeschlossen. Nach 3-9 Monaten unter stabiler Medikation mit Donepezil (n=48) oder Rivastigmin (n=28) erfolgte eine Nachuntersuchung. In der Vorabpublikation der Daten von Ortner et al. 2020b wurde nur das Patientenkollektiv verwendet, das die Zieltagesdosis von 10 mg Donepezil bzw. 9,5 mg Rivastigmin eingenommen hatte (Donepezil n=41, Rivastigmin n=26). Eine mögliche Veränderung der kognitiven Leistung der Patienten wurde mit Hilfe der CERAD-NAB bestimmt. Die Medikamentenspiegel im Serum wurden mittels Flüssigkeitschromatographie gekoppelt mit Tandem-Massenspektrometrie gemessen. Die Patienten der Donepezilgruppe erhielten eine Genotypisierung für die funktionell wichtigsten und häufigsten Mutationen des CYP2D6-Gens. Ein Einfluss des Medikamentenspiegels auf die kognitive Leistung der Patienten konnte in unserer Studie für den Subtest Wortliste Abrufen in der Rivastigmingruppe nachgewiesen werden (p=0,018; Beta=0,465). Auch in der Subgruppe mit 9,5 mg Tagesdosis konnte dieser Effekt nachgewiesen werden (p=0,019, Beta=0,472). Sowohl in der Rivastigmin- als auch in der Donepezilgruppe waren die gemessenen Medikamentenspiegel in einem Großteil der Fälle nicht innerhalb des vorgeschlagenen therapeutischen Bereichs. Die klinisch beobachtete geringe Wirksamkeit könnte demnach, zumindest teilweise, auf nicht ausreichend hohe Medikamentenspiegel zurückzuführen sein. Wir konnten einen signifikanten Einfluss der Gendosis auf die Höhe des Donepezilspiegels feststellen (p=0,019). Abgesehen davon konnten wir auch einen signifikanten Einfluss der Variablen Tagesdosis (p=0,003), Einnahmedauer von Donepezil (p=0,038) und Geschlecht (p<0,001) nachweisen. Zusammen mit den unabhängigen Variablen Alter, Komedikation mit CYP2D6-Inhibitoren und Zeit zwischen letzter ChE-I Einnahme und Blutentnahme erklärten sie im Regressionsmodell 47,3 % der Variabilität der Donepezilspiegel. Das Regressionsmodell der Donepezilsubgruppe mit 10 mg Tagesdosis zeigte dieselben signifikanten Einflüsse: Die Gendosis (p=0,046), Einnahmedauer (p=0,030) und Geschlecht (p=0,001) erklärten zusammen mit den anderen unabhängigen Variablen Alter, Zeit seit der letzten Einnahme und Körpergewicht jedoch nur 35,1 % der Variabilität des Donepezilspiegels. Wir schlagen daher routinemäßige Spiegelkontrollen der Cholinesterase-Inhibitoren im Steady State vor. Besonders in Fällen mit klinisch fraglicher Wirksamkeit der Therapie oder unerwünschten Arzneimittelwirkungen sollte das Medikament nicht vorschnell abgesetzt werden. Bei Therapieversagen unter Donepeziltherapie wäre außerdem eine Genotypisierung der relevanten CYP2D6-Allele sinnvoll. Eine andere pragmatischere Möglichkeit, um das Problem der genetischen Variabilität des CYP-Systems zu umgehen, wäre, Medikamente zu verwenden, die nicht hepatisch metabolisiert werden, wie beispielsweise Rivastigmin. Allerdings scheint auch hier eine Bestimmung des Medikamentenspiegels im Steady State sinnvoll, da in unserer Stichprobe auch in der Rivastigmingruppe der Großteil der gemessenen Spiegel unterhalb des empfohlenen therapeutischen Bereichs lagen.
- Translated abstract:
- The acetylcholineserase-inhibitors (AChE-I) donepezil and rivastigmine are recommended for the symptomatic treatment of mild to moderate Alzheimer’s dementia. The dose is adjusted only to tolerability. Measuring drug serum concentrations is not part of the clinical routine, even though drug serum concentrations may influence the efficacy of a treament with AChE-I. Rivastigmine is renally excreted whereas donepezil is hepatically metabolized by CYP isoenzymes 2D6 and 3A4. Especially CYP2D6 polymorphisms can lead to increased or decreased metabolism rates and therefore altered donepezil serum concentrations. In this study we aimed to compare the two acetylcholinesterase-inhibitors rivastigmine and donepezil, regarding their serum concentrations and their respective effect on cognitive changes. We also investigated the influence of the hepatic metabolism rate on donepezil serum concentrations by assessing the individual CYP2D6 genotype and the corresponding genedose. 76 patients with recently diagnosed Alzheimer’s dementia were included in the study. After 3-9 months under stable treatment with rivastigmine (n=28) or donepezil (n=41) we did a follow-up examination to asses cognitive changes using the CERAD-NAB test battery. Drug serum concentrations were measured with liquid chromatography-mass spectrometry methods. Patients taking donepezil were genotyped for the most common mutations of the CYP2D6 gene. We detected a significant effect of the rivastigmine serum concentration on the cognitive outcome using the subtest wordlist recall (p=0.018; Beta=0.465). In the rivastigmine subgroup with a daily dose of 9,5mg rivastigmine the same significant effect was found (p=0,019, Beta=0,472). In the rivastigmine group as well as in the donepezil group, drug serum concentrations failed to be within the proposed therapeutic range in the majority of the cases. This might have contributed to poor correlations between drug serum concentrations and cognitive changes. Further a significant effect of the CYP2D6 genedose on the donepezil serum concentration was detected (p=0.019). Furthermore the following variables were found to influence te serum drug concentration of donepezil significantly: daily dose (p=0.003), duration of AChE-I intake (p=0.038) and sex (p<0.001). In combination with the independent variables age, co-medication with CYP2D6 inhibitors and time since last dosing our regression model explained 47.3% of the variability of donepezil serum concentrations. The regression model in the subgroup with patients taking 10mg donepezil per day showed the same significant varaibles. Genedose (p=0.0.46), duration of AChE-I intake (p=0.030) and sex (p=0.001) together with age, co-medication with CYP2D6 inhibitors, time since last dosing and body weight explained 35.1 % of the variability of donepezil serum concentrations. Based on these findings we suggest measuring drug serum concentrations as part of the clinical routine check-up. Especially in cases with questionable clinical efficacy or side effects the medication should not be stopped prematurely. In case of poor response to cognition under the treatment with donepezil, genotyping could be useful. Another pragmatic way of avoiding the problem of genetic variability of the CYP system could be to prescribe drugs that are not hepatically metabolized such as rivastigmine. As in our study the majority of all measured drug serum concentrations were outside the limits of the proposed therapeutic range, here as well, measuring serum drug concentrations is useful.
- WWW:
- https://mediatum.ub.tum.de/?id=1578944
- Date of submission:
- 15.12.2020
- Oral examination:
- 23.11.2021
- File size:
- 1176832 bytes
- Pages:
- 91
- Urn (citeable URL):
- https://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:91-diss-20211123-1578944-1-0
- Last change:
- 10.02.2022
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