Nonfunctioning PAs (NFPAs) count for 30-40% of all pituitary tumors and in most cases (80%) they originate from gonadotroph cell linage. Lacking of signs and symptoms of hormone hypersecretion allows these tumors to grow and reach the macroadenoma stage. In such cases, a complete surgical removal of tumor is not achieved and the tumors tend to recur with various tempo. Currently, radiotherapy is the main post-operative option but it is not curative. Gene expression array analysis of MENX rat pituitary adenomas (PAs) identified many genes deregulated in these tumors among them Angiopoietin-1 (Ang-1) and Ang-2, which have not been extensively studied in pituitary adenoma progression like other angiogenesis promoting factors such as Vegf. We observed that rat and human PAs express higher amounts of Ang-2 at protein and mRNA level compared to non-tumorous tissues or healthy controls. Moreover, this protein was also detected in supernatant of rat and human primary PA cultures/established cell lines and plasma of NFPA patients indicating that this ligand is secreted by PA cells into culture medium or circulating blood. We found also that Ang-2 specific receptor, Tie-2, is expressed and partially phosphorylated in PA cells. This receptor could be activated by rhANG-2 in Ang-2-silenced GH3 cells and subsequently we observed activation of corresponding downstream signaling molecules. Activated Ang-2/Tie-2 signaling supported cell proliferation and displayed anti-apoptotic effects in rat and human primary PA cells and established GH3 cell line and blocking of this pathway led to decreased cell proliferation and enhanced apoptosis. In vivo treatment of MENX rats with anti-angiogenic drug AMG386 suppressed cell proliferation and induced apoptosis after 2 weeks, which suggests that blocking of this pathway might be a potential therapy option for NFPA patients      «

Nonfunctioning PAs (NFPAs) count for 30-40% of all pituitary tumors and in most cases (80%) they originate from gonadotroph cell linage. Lacking of signs and symptoms of hormone hypersecretion allows these tumors to grow and reach the macroadenoma stage. In such cases, a complete surgical removal of tumor is not achieved and the tumors tend to recur with various tempo. Currently, radiotherapy is the main post-operative option but it is not curative. Gene expression array analysis of MENX rat p...     »

Hypophysenadenome (PA`s) sind häufig auftretende, intrakraniale Tumore. Etwa ein Drittel dieser Tumore bilden die nicht-funktionelle Hypophysenadenome (NFPA`s), die in 80% der Fälle aus gonadotropen Zellen bestehen. Da sie keine aktiven Hormone sezernieren, werden sie häufig relativ spät, im Makroadenoma-Stadium, diagnostiziert. Dadurch ist eine komplette chirurgische Entfernung oft erschwert und Rezidive können entstehen. Diese Adenome sprechen selten auf klassische medikamentöse Behandlungen an. Im Rahmen dieser Arbeit konnten wir zeigen, dass die Expression von Angiopoietin-1 (Ang-1) und Angiopoietin-2 (Ang-2) in Hypophysenadenomen des MENX ratstenmodels dysreguliert ist. Im Speziellen fanden wir, dass die Menge an Ang-2 sowohl in Ratten- als auch humanen NPFA auf mRNA- und Proteinebene erhöht war. Ang-2 wurde von primären Hypophysentumorkulturen aus Ratte und Mensch ins Zellkulturmedium sekretiert. Eine erhöhte Konzentration an Ang-2 konnte nachfolgend auch in Plasmaproben von NFPA-Patienten nachgewiesen werden. Im Rahmen dieser Arbeit konnten wir zeigen, dass Ang-2 als ein alternativer Ligand für den Rezeptor Tie-2 fungieren kann. Dieser lag in den Hypophysenadenomen daher in einer aktivierten, phosphorylierten Form vor. Durch Stimulation mit rekombinantem ANG-2 Protein, konnten wir eine extrazelluläre Stimulierung des Rezeptors in GH3 Hypophysenzellkulturen nachweisen, welche wiederum im Stande war intrinsische Signalkaskaden zu aktivieren. Dieser aktive Ang-2/Tie-2 Signalweg zeigte proliferative und anti-apoptotische Wirkungen in GH3 Zellen, Ratten- und humanen Hypophysenadenomaprimärzellen. Unsere Beobachtungen zeigten weiterhin, dass anti-angiogene Behandlung von Hypophysentumoren im MENX ratstenmodel mit AMG386 die Proliferation in PA`s inhibierte und gleichzeitig Apoptose aktivierte. Diese Studie zeigte, dass eine Blockierung des Ang-2/Tie-2 Signalweg eine potentielle Therapiemöglichkeit für NFPA-Patienten darstellen könnte.      «

Hypophysenadenome (PA`s) sind häufig auftretende, intrakraniale Tumore. Etwa ein Drittel dieser Tumore bilden die nicht-funktionelle Hypophysenadenome (NFPA`s), die in 80% der Fälle aus gonadotropen Zellen bestehen. Da sie keine aktiven Hormone sezernieren, werden sie häufig relativ spät, im Makroadenoma-Stadium, diagnostiziert. Dadurch ist eine komplette chirurgische Entfernung oft erschwert und Rezidive können entstehen. Diese Adenome sprechen selten auf klassische medikamentöse Behandlungen a...     »