Charakterisierung der Wirksamkeit und der molekularen Wirkmechanismen zellzyklusinhibierender Therapiestrategien zur Prävention der Neointimahyperplasie nach vaskulärer Stentimplantation
Übersetzter Titel:
Efficiency and molecular mechanisms of cell cycle inhibitory strategies preventing neointimal hyperplasia in human restenosis
In den westlichen Industrienationen haben ca. 50% der Todesfälle kardiovaskuläre Erkrankungen als Ursache. In 20-50% der Fälle kommt es nach einer Dilatation der Koronargefäße mittels PTCA (= perkutane transluminale Angioplastie) zur Entwicklung einer Restenose. Die interventionelle Therapie beinhaltet in über 70% der Fälle die Implantation einer Gefäßstütze (Stent), durch die die Inzidenz der Restenose auf etwa ein Viertel bis ein Drittel der Fälle verringert werden kann. Zur vollständigen Prävention der In-Stent-Restenose (ISR) gibt es jedoch bislang keine etablierte Therapie. Das pathoanatomische Korrelat der Restenose ist die Neointimahyperplasie, deren zellulärer Anteil zu etwa 90% aus koronaren glatten Gefäßmuskelzellen (CASMC) besteht, die aus der Media- in die Intimaregion migrieren und dort proliferieren. Der Zellzyklus als die gemeinsame Endstrecke aller mitotischen Signaltransduktionswege bietet daher attraktive therapeutische Zielstrukturen zur Prävention von Erkrankungen mit hyperproliferativem Charakter. Systemische Therapieansätze mit antiproliferativ wirksamen Substanzen erwiesen sich beim Menschen bislang jedoch als unwirksam. Mit einer lokalen Applikation über die Beschichtung von Stents hingegen können hohe Konzentrationen am Zielort bei gleichzeitiger Minimierung der Nebenwirkungen erreicht werden. Eine (selektive) Inhibition der Proliferation von CASMC als Strategie zur Restenoseprävention war das zentrale Thema der vorliegenden Arbeit. Ziel war die Etablierung eines antiproliferativ beschichteten Stent-Systems bis hin zur sicheren, präklinischen Anwendung. Zwei völlig neuartige Therapieansätze wurden untersucht: Die Applikation eines synthetischen Inhibitors Cyclin-abhängiger Kinasen (Flavopiridol) zum einen, zum anderen die Anwendung von Cerivastatin unter der Hypothese einer differenziellen Inhibition der Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen ohne Beeinträchtigung der Endothelzellen. Mechanistische Untersuchungen und Dosisfindungsexperimente in vitro konnten erfolgreich auf ein etabliertes Tiermodell übertragen werden. Sowohl die lokale Applikation eines CDK-Antagonisten als auch eines hochwirksamen Statins sind chancenreiche Strategien zur ISR-Prävention und rechtfertigen weitere Untersuchungen mit dem Ziel der klinischen Applikation am Menschen.
Übersetzte Kurzfassung:
Considering western industrial nations cardiovascular diseases are representing about 50% of the occuring death cases. Restenosis development after dilatation of coronary vessels by use of PTCA (= percutaneous transluminal coronary angioplasty) is found in about 20-50% of all cases. Interventional therapy mostly implicates synchroneous stent placement (>70%) leading to reduced restenosis rates of one fourth up to one third of all cases. However, a convenient therapy method for complete prevention of in-stent restenosis (ISR) is not yet known. The pathophysiological correspondent to ISR is the incidence of hyperproliferative neointimal tissue containing more than 90% coronary artery smooth muscle cells (CASMC), which migrate out of the medial into intimal regions of the vessel where proliferation takes place. The cell cycle as the final common step of all mitotic pathways offers numerous attractive therapeutic targets to prevent diseases with hyperproliferative character. So far, systemic approaches using antiproliferative drugs proved to be ineffective in humans. Local application techniques using stents coated with appropriate medicaments lead to high drug concentrations in target tissues with minimal systemic side effects at the same time. The prevention of restenosis by (selective) inhibition of CASMC proliferation was the capital issue of this work. The aim of the study was the development of a drug-coated stent system with antiproliferative effects designated for later pre-clinical application studies. Therefore two quite novel therapy strategies were examined: Application of a synthetic inhibitor of cyclin dependent kinases (flavopiridol) first, and second cerivastatin as a candidate for differential inhibition of CASMC proliferation without any adverse effects on endothelial cells. In vitro examination of drug associated mechanisms and dose-rate determination could be successfully transferred to a well established animal model. Local application of a cdk-antagonist as well as a potent statin proved to be promising strategies to prevent ISR and warrant further investigations culminating in human clinical application.
Veröffentlichung:
Universitätsbibliothek der Technischen Universität München
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