Unter allen Krebserkrankungen hat Lungenkrebs mit 1,6 Millionen Toten im Jahr die höchste Mortalität (The Cancer Genome Atlas Research, 2014). Trotz substantieller Bemühungen und wesentlicher Fortschritte im Verständnis der molekularen Grundlagen von Lungenkrebs bedingt die hohe Heterogenität an Mutationen oftmals den Misserfolg der zur Verfügung stehenden Behandlungsmöglichkeiten. Obwohl spezifische Medikamente für Patienten-Subtypen mit beispielsweise definierten Driver-Mutationen verfügbar sind und immuntherapeutische Strategien Eintritt in die Behandlung gefunden haben, erfahren ein Großteil der Patienten innerhalb von Monaten bis Jahren ein Rezidiv oder haben mit Resistenzen zu kämpfen. Da Krebs durch die Anhäufung von fehlregulierten Mechanismen entsteht, die als Meilensteine für die Tumorgenese dienen, ist das erhaltene Überleben von Zellen in Anwesenheit von zellulärem Stress, die deren Integrität beeinträchtigt, eine essentielle Voraussetzung für deren Entwicklung zu Tumorzellen. Die Blockade des programmierten Zelltods schützt die Tumorzellen nicht nur vor internen Faktoren, die zu Zelltod führen, sondern auch gegen externe Faktoren und die Toxizität vieler antitumoraler Agenzien. Ein besseres Verständnis von den molekularen Mechanismen des programmierten Zelltods und dessen Blockade in Krebs kann somit einen wichtigen Beitrag zur Entwicklung von neuen therapeutischen Ansätzen leisten.
Wir sind neben der Apoptose, der Hauptform des programmierten Zelltodes, interessiert an der Untersuchung des immunogenen Zelltods, zu dem unter anderem die Nekroptose gehört, dessen Rolle im Adenokarzinom der Lunge (LUAD) unklar ist. Nekroptose läuft unabhängig von Caspasen ab und findet nachgeschaltet an die Aktivierung von Todesrezeptoren wie zum Beispiel dem Tumornekrosefaktor-Rezeptor (TNFR) oder der Rezeptoren der Toll-like-Rezeptor-(TLR)-Familie statt. Eine der wesentlichen Komponenten von Nekroptose ist die receptor interacting protein kinase 3 (RIPK3), die eine unverzichtbare Rolle in den Signalwegen von Entzündung und Zelltod spielt.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine detaillierte Analyse der Bedeutung von RIPK3 in der Tumorgenese der Lunge durchgeführt. Für diese Untersuchung des Beitrags von RIPK3 zur Entstehung von pulmonalen Adenomen und Adenokarzinomen werden genetisch-modifizierte Mausmodelle, Proben von primär murinen und humanen Lungenkarzinomen und öffentlich verfügbare Genexpressionsdatensätze herangezogen. Wir konnten zeigen, dass RIPK3 als Tumorsuppressor in der murinen Tumorgenese der Lunge insofern fungiert, als es die Tumorprogression in kras-getriebenen Tumoren hemmt. Analog zeigt eine Analyse der TCGA-Genexpressionsdaten von Lungenadenokarzinomen, dass die mRNA-Expression von RIPK3 im Vergleich zu gesunden Kontrollen vermindert ist. Dies ist eine Beobachtung, die mittels Immunhistochemie an humanen Lungenadenokarzinomen auf dem Proteinlevel bestätigt werden konnte. In Bezug auf den zugrunde liegenden Mechanismus konnten wir nachweisen, dass RIPK3 zu einem immunogenen Tumor-Microenvironment führt, indem es zur Rekrutierung von B- und T-Lymphozyten führt. Darüber hinaus führt die Abwesenheit von RIPK3 im fortgeschrittenen Stadium zu einem Anstieg an arginase1+ Makrophagen. Dies könnte den assoziierten Anstieg der Tumorlast (Tumorgenese-fördernde Aktivität von M2) und auch die Reduktion der T-Zell-Infiltration (Inhibition der T-Zell-Ausbreitung durch die Arginase) erklären.
Insgesamt bekräftigt diese Studie das Potenzial von RIPK3 als Tumorsuppressor in der Tumorgenese des Adenokarzinoms der Lunge. Sie bietet eine Grundlage für zukünftige Untersuchungen in Bezug auf eine mögliche RIPK3-Aktivierung und immuntherapeutische Ansätze.
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Unter allen Krebserkrankungen hat Lungenkrebs mit 1,6 Millionen Toten im Jahr die höchste Mortalität (The Cancer Genome Atlas Research, 2014). Trotz substantieller Bemühungen und wesentlicher Fortschritte im Verständnis der molekularen Grundlagen von Lungenkrebs bedingt die hohe Heterogenität an Mutationen oftmals den Misserfolg der zur Verfügung stehenden Behandlungsmöglichkeiten. Obwohl spezifische Medikamente für Patienten-Subtypen mit beispielsweise definierten Driver-Mutationen verfügbar si...
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