The immuno- and constitutive proteasome X-ray structures reveal differences between both proteases and explain the immunoproteasome-selectivity of the compound ONX 0914, which is currently being examined as a drug for autoimmune diseases. Although the constitutive proteasome subunit β5c also produces antigens with apolar C-termini, the hydrophobic substrate binding pockets of the immunoproteasome subunits β1i and β5i are ideally suited for this task. The spacious S1 pocket of β5i enhances the cleavage after bulky apolar residues, the diversity of antigens with various hydrophobic ends and the affinity of ONX 0914 for β5i. In addition, the key role of the P1 residue is corroborated by the binding mode of ONX 0914. Besides, the three proteasomes of vertebrates, the immuno-, thymo- and constitutive proteasome have been analysed by yeast mutagenesis. Together, these results facilitate future efforts to design proteasome-specific inhibitors.     «

The immuno- and constitutive proteasome X-ray structures reveal differences between both proteases and explain the immunoproteasome-selectivity of the compound ONX 0914, which is currently being examined as a drug for autoimmune diseases. Although the constitutive proteasome subunit β5c also produces antigens with apolar C-termini, the hydrophobic substrate binding pockets of the immunoproteasome subunits β1i and β5i are ideally suited for this task. The spacious S1 pocket of β5i enhances the cl...     »

Die Strukturanalyse des Immuno- und konstitutiven Proteasoms erklärt die Unterschiede zwischen den beiden Proteasen sowie die Immunoproteasom-Selektivität des Wirkstoffes ONX 0914, der für die Therapie von Autoimmunerkrankungen getestet wird. Obwohl auch das β5c aktive Zentrum des konstitutiven Proteasoms Antigene mit apolaren C-termini bildet, sind die hydrophoben Substratbindekanäle der Immunoproteasom-Untereinheiten β1i und β5i dafür optimiert. Die vergrößerte S1 Tasche von β5i erhöht die Spaltpräferenz nach großen apolaren Resten, die Diversität von Antigenen mit verschiedenen hydrophoben Enden und die Affinität von ONX 0914. Die zentrale Bedeutung des P1 Restes wird durch den Bindemechanismus von ONX 0914 untermauert. Zudem wurden die Proteasome der Vertebraten, das Immuno-, Thymus- und konstitutive Proteasom, mittels Hefemutagenese analysiert. Somit wird die gezielte Entwicklung von Proteasom-spezifischen Hemmstoffen erleichtert.     «

Die Strukturanalyse des Immuno- und konstitutiven Proteasoms erklärt die Unterschiede zwischen den beiden Proteasen sowie die Immunoproteasom-Selektivität des Wirkstoffes ONX 0914, der für die Therapie von Autoimmunerkrankungen getestet wird. Obwohl auch das β5c aktive Zentrum des konstitutiven Proteasoms Antigene mit apolaren C-termini bildet, sind die hydrophoben Substratbindekanäle der Immunoproteasom-Untereinheiten β1i und β5i dafür optimiert. Die vergrößerte S1 Tasche von β5i erhöht die Spa...     »