The human cyclin-dependent kinase 8 (CDK8)/cyclin C (CycC) complex is part of the Mediator of transcription that regulates mRNA transcription. The determination of the first crystal structure of human CDK8/CycC in complex with the clinical relevant anti-cancer drug sorafenib revealed the first small-molecule induced DFG-out conformation in the CDK-family. The additional CycC recognition helix at the N-terminus of CDK8 was shown to be involved in discrimination against other cyclins in-vitro. Subsequently a structure-kinetic-relationship study described the dependencies between binding kinetics and compound structure specific for CDK8/CycC. In sum, specific inhibition of CDK8/CycC and discrimination against isolated CDK8 could be achieved. Moreover structural evidence is presented that questions the general two step model of CDK activation via a phosphorylation-independent activation of CDK8 with a critical role of CycC.     «

The human cyclin-dependent kinase 8 (CDK8)/cyclin C (CycC) complex is part of the Mediator of transcription that regulates mRNA transcription. The determination of the first crystal structure of human CDK8/CycC in complex with the clinical relevant anti-cancer drug sorafenib revealed the first small-molecule induced DFG-out conformation in the CDK-family. The additional CycC recognition helix at the N-terminus of CDK8 was shown to be involved in discrimination against other cyclins in-vitro. Sub...     »

Der humane CDK8/CycC-Komplex ist Teil des sog. Mediatorkomplexes, welcher die Transkription durch die RNA-Polymerase II reguliert. Die Aufklärung der ersten humanen CDK8/CycC-Kristallstruktur im Komplex mit dem klinisch relevanten Krebsmedikament Sorafenib enthüllte die erste durch einen Inhibitor induzierte DFG-out Konformation in der CDK Familie. Die entscheidenen Rolle der dabei gefundenen CycC-Erkennungshelix am N-terminus von CDK8, welche die Unterscheidung von Cyclinen ermöglicht, konnte durch in-vitro Deletionsversuche an CDK8 untermauert werden. Eine Studie verschiedener CDK8/CycC-spezifischer Inhibitoren zeigte die Beziehung zwischen deren Struktur und Bindekinetik auf. Es konnten spezifische Inhibitoren von CDK8/CycC entwickelt werden und darüber hinaus auch Unterschiede in der Inhibition isolierter CDK8 herausgearbeitet werden. Die vorhandenen Strukturen stellen zudem das allgemeine phosphorylierungsabhängige Zwei-Schritt-Modell der CDK-Aktivierung in Frage.     «

Der humane CDK8/CycC-Komplex ist Teil des sog. Mediatorkomplexes, welcher die Transkription durch die RNA-Polymerase II reguliert. Die Aufklärung der ersten humanen CDK8/CycC-Kristallstruktur im Komplex mit dem klinisch relevanten Krebsmedikament Sorafenib enthüllte die erste durch einen Inhibitor induzierte DFG-out Konformation in der CDK Familie. Die entscheidenen Rolle der dabei gefundenen CycC-Erkennungshelix am N-terminus von CDK8, welche die Unterscheidung von Cyclinen ermöglicht, konnte d...     »