Geldanamycin, ein natürlich vorkommendes benzochinoides Ansamycin, ist der erste identifizierte Inhibitor des Hitzeschockproteins HSP90 und wird aus diesem Grund gegenwärtig in der Krebstherapie intensiv erforscht. In dieser Arbeit wurde eine konvergente Synthese zum Aufbau des 19-gliedrigen Makrolactamrings des Geldanamycins entwickelt. Nach erfolgreicher Synthese eines geeigneten West- und Ostfragments wurde durch eine SmI2-induzierte Reformatsky-artige Aldolreaktion und eine anschließende Dehydratisierung das Kohlenstoffgerüst der Ansakette stereoselektiv aufgebaut. Die anschließenden Modifikationen lieferten die direkten Synthesevorläufer des Geldanamycins und dessen 7-Epimers in insgesamt jeweils 32 Stufen über die längste lineare Synthesesequenz ausgehend vom Zucker D-Mannitol.      «

Geldanamycin, ein natürlich vorkommendes benzochinoides Ansamycin, ist der erste identifizierte Inhibitor des Hitzeschockproteins HSP90 und wird aus diesem Grund gegenwärtig in der Krebstherapie intensiv erforscht. In dieser Arbeit wurde eine konvergente Synthese zum Aufbau des 19-gliedrigen Makrolactamrings des Geldanamycins entwickelt. Nach erfolgreicher Synthese eines geeigneten West- und Ostfragments wurde durch eine SmI2-induzierte Reformatsky-artige Aldolreaktion und eine ansch...     »

Geldanamycin, an ansamycin benzoquinone natural product is the first small molecule identified as a competitive inhibitor of the heat shock protein HSP90, which is overexpressed in many tumor cells. Therefore Geldanamycin and its analogues have attracted considerable attention in cancer therapy. A highly convergent synthetic approach to the 19-membered macrolactam scaffold of Geldanamycin has been developed in this work. After the synthesis of the western and the eastern fragment an SmI2-mediated Reformatsky-type aldol reaction and a subsequent dehydration have been successfully performed to build up the complex ansa chain. After further modifications the direct precursors of Geldanamycin and its 7-epimer have been synthesized starting from the sugar D-mannitol in 32 steps over the longest linear synthetic route.
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Geldanamycin, an ansamycin benzoquinone natural product is the first small molecule identified as a competitive inhibitor of the heat shock protein HSP90, which is overexpressed in many tumor cells. Therefore Geldanamycin and its analogues have attracted considerable attention in cancer therapy. A highly convergent synthetic approach to the 19-membered macrolactam scaffold of Geldanamycin has been developed in this work. After the synthesis of the western and the eastern fragment an...     »