50 % of all human cancers arise from the deregulation of the wt—p53 pathway, mostly through the activity of the p53 inhibitors MDM2 and MDMX. Hundreds of compounds that disrupt the p53-MDM2 and p53-MDMX interaction were analyzed by FP- and NMR-assays to determine their affinity. X-ray crystallography of the best binding compounds for MDM2 gave insights to the binding mode of these antagonists revealing also a novel 4-point-pharmacophore binding mode. Extensive fluorination scanning of one of the high affinity binding compounds confirms the importance of fluorine in drug research, improving the drug potency. All the results presented in this thesis are of remarkable importance in drug development.     «

50 % of all human cancers arise from the deregulation of the wt—p53 pathway, mostly through the activity of the p53 inhibitors MDM2 and MDMX. Hundreds of compounds that disrupt the p53-MDM2 and p53-MDMX interaction were analyzed by FP- and NMR-assays to determine their affinity. X-ray crystallography of the best binding compounds for MDM2 gave insights to the binding mode of these antagonists revealing also a novel 4-point-pharmacophore binding mode. Extensive fluorination scanning of one of...     »

50% aller humaner Krebsarten entstehen durch die Deregulation des wt-p53 Stoffwechsels hauptsächlich durch die Aktivität der p53 Inhibitoren MDM2 und MDMX. Hunderte chemischer Verbindungen, die die p53-MDM2 bzw. p53-MDMX Interaktion spalten, wurden mittels FP- und NMR-Methoden analysiert, um deren Affinität zu ermitteln. Röntgenkristallografische Untersuchungen der am besten bindenden chemischen Verbindungen ermöglichten einen Einblick in die Bindungsweise dieser Antagonisten, wodurch auch ein neues „4-point-pharmacophore“ Modell enthüllt wurde. Eine umfassende Fluor-Untersuchung von einer der hoch affinen chemischen Verbindungen bestätigt durch die verbesserte Arzneimittelwirksamkeit die Bedeutung von Fluor in der Arzneimittelforschung. Alle in dieser Arbeit präsentierten Ergebnisse sind von beachtlicher Bedeutung in der Arzneimittelentwicklung.     «

50% aller humaner Krebsarten entstehen durch die Deregulation des wt-p53 Stoffwechsels hauptsächlich durch die Aktivität der p53 Inhibitoren MDM2 und MDMX. Hunderte chemischer Verbindungen, die die p53-MDM2 bzw. p53-MDMX Interaktion spalten, wurden mittels FP- und NMR-Methoden analysiert, um deren Affinität zu ermitteln. Röntgenkristallografische Untersuchungen der am besten bindenden chemischen Verbindungen ermöglichten einen Einblick in die Bindungsweise dieser Antagonisten, wodurch auch ein n...     »