Der Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Imatinib ist der Goldstandard in der Therapie der Bcr-Abl positiven chronisch myeloischen Leukämie (CML). Dennoch stellt Resistenzentwicklung gegenüber Imatinib ein zunehmendes Problem dar. Auf der Suche nach neuen potenten Wirkstoffen gegen TKI-resistente CML konnten die kleinmolekularen Inhibitoren PHA-739358 und AS-703569 identifiziert werden, deren Aktivität sich nicht nur gegen Bcr-Abl sondern auch gegen die Zellzykluskinasen Aurora A-C richtet. Unklar war bislang, ob die selektive Inhibition von Bcr-Abl, Aurora Kinasen oder beides in Kombination für die therapeutische Aktivität dieser Substanzen verantwortlich ist. In dieser Arbeit gelang es anhand von kinetischen Zellproliferationsstudien und Zellzyklusanalysen sowie der Entwicklung eines experimentellen murinen Zellsystems die biologischen Effekte der dualen Inhibitoren in Bcr-Abl und Aurora Kinasen vermittelte Inhibitionseffekte zu differenzieren. Mithilfe dieser Methode konnte Aurora B und nicht Bcr-Abl als maßgebliches in-vitro Target dieser Inhibitoren identifiziert werden.     «

Der Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Imatinib ist der Goldstandard in der Therapie der Bcr-Abl positiven chronisch myeloischen Leukämie (CML). Dennoch stellt Resistenzentwicklung gegenüber Imatinib ein zunehmendes Problem dar. Auf der Suche nach neuen potenten Wirkstoffen gegen TKI-resistente CML konnten die kleinmolekularen Inhibitoren PHA-739358 und AS-703569 identifiziert werden, deren Aktivität sich nicht nur gegen Bcr-Abl sondern auch gegen die Zellzykluskinasen Aurora A-C richtet. Unklar war...     »

The tyrosine kinase inhibitor (TKI) Imatinib is the gold standard in treatment of Bcr-Abl positive chronic myeloid leukemia (CML). Nevertheless the emergence of resistance to Imatinib remains a major problem. While searching for new active compounds against TKI-resistent CML, the small molecule inhibitors PHA-739358 and AS-703569 were identified, both of which target Bcr-Abl as well as the cell cyle kinases Aurora A - C. However, it has been unclear whether therapeutic activity is primarily mediated by functional inhibition of Bcr-Abl, Aurora kinases or a combination of both. In this work the biological effects of both dual inhibitors have been discerned in Bcr-Abl and Aurora kinase dependent effects by using kinetic cell proliferation studies and cell cycle analysis as well as developing a new experimental murine cell-system. Following this approach Aurora B and not Bcr-Abl was verified as the relevent in-vitro target of both compounds.     «

The tyrosine kinase inhibitor (TKI) Imatinib is the gold standard in treatment of Bcr-Abl positive chronic myeloid leukemia (CML). Nevertheless the emergence of resistance to Imatinib remains a major problem. While searching for new active compounds against TKI-resistent CML, the small molecule inhibitors PHA-739358 and AS-703569 were identified, both of which target Bcr-Abl as well as the cell cyle kinases Aurora A - C. However, it has been unclear whether therapeutic activity is primarily med...     »