Deregulated signalling due to aberrant activity of variant protein tyrosine kinase (PTK) is often observed in cancer. Here cancer cell line-derived variants of 2 PTKs, EGFR and Tyk2, were screened for oncogenic properties. Two mutant proteins, EGFR-P753S and Tyk2-R901Q, were found to display increased auto-phosphorylation at multiple tyrosines critical for activity. Ectopic expression of Tyk2-R901Q increases ERK1/2 and STAT5 activities, while siRNA-mediated knock-down of endogenously expressed Tyk2-R901Q in IGROV-1 cells abolishes STAT3 phoshorylation and impairs migration. This Tyk2-mediated STAT3 activity does not affect the expression of 6 commonly reported downstream targets of STAT3, hinting at the existence of novel targets. On the other hand, SW-48 cells, which carry the established gefitinib-sensitizing mutation G719S, is resistant to the drug. This resistance is likely to be due to a lack of EGFR protein expression but not activating braf and kras mutations. In all, this study has unearthed novel oncogenic properties of 2 mutant PTKs and studied potential mechanisms undermining sensitivity conferred by drug-sensitizing EGFR mutations.     «

Deregulated signalling due to aberrant activity of variant protein tyrosine kinase (PTK) is often observed in cancer. Here cancer cell line-derived variants of 2 PTKs, EGFR and Tyk2, were screened for oncogenic properties. Two mutant proteins, EGFR-P753S and Tyk2-R901Q, were found to display increased auto-phosphorylation at multiple tyrosines critical for activity. Ectopic expression of Tyk2-R901Q increases ERK1/2 and STAT5 activities, while siRNA-mediated knock-down of endogenously expressed T...     »

Deregulierte Signaltransduktion infolge abnormer Aktivität von Proteintyrosinkinase(PTK)-Varianten wird bei Krebs oft beobachtet. Hier wurden Varianten zweier PTKn, EGFR und Tyk2, auf onkogene Eigenschaften untersucht. Zwei mutierte Formen, EGFR-P753S und Tyk2-R901Q, zeigten erhöhte Autophosphorylierung an mehreren für die Aktivität wichtigen Tyrosinen. Ektopische Expression von Tyk2-R901Q erhöht ERK1/2- und STAT5-Aktivität, siRNA-vermittelte Reduktion endogenen Tyk2-R901Q-Proteins in IGROV-1 Zellen blockiert STAT3-Phosphorylierung und verringert Zellmigration. Diese Tyk2-vermittelte STAT3-Aktivität beeinflusst nicht die Expression 6 bekannter STAT3-Zielproteine und deutet die Existenz neuer Zielmoleküle an. SW-48-Zellen mit der Gefitinib-sensibilisierenden Mutation G719S erwiesen sich als gegen den Wirkstoff resistent, was wohl auf geringe EGFR-Expression und nicht auf aktivierende braf- und kras-Mutationen zurückzuführen ist. Diese Studie hat neue onkogene Eigenschaften von 2 mutierten PTKn gezeigt und Mechanismen hinterfragt, die dem wirkstoffsensibilisierenden Effekt von EGFR-Mutationen entgegenwirken.     «

Deregulierte Signaltransduktion infolge abnormer Aktivität von Proteintyrosinkinase(PTK)-Varianten wird bei Krebs oft beobachtet. Hier wurden Varianten zweier PTKn, EGFR und Tyk2, auf onkogene Eigenschaften untersucht. Zwei mutierte Formen, EGFR-P753S und Tyk2-R901Q, zeigten erhöhte Autophosphorylierung an mehreren für die Aktivität wichtigen Tyrosinen. Ektopische Expression von Tyk2-R901Q erhöht ERK1/2- und STAT5-Aktivität, siRNA-vermittelte Reduktion endogenen Tyk2-R901Q-Proteins in IGROV-1 Ze...     »