In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss des innaten sowie des adaptiven Immunsystems auf die Leberregeneration nach 2/3 partieller Hepatektomie (PH) unter sub-septischen Bedingungen im Mausmodell untersucht. Sub-septische Bedingungen wurden durch eine niedrig dosierte LPS-Gabe im Anschluss an die Operation erzeugt. Dabei konnte gezeigt werden, dass sub-septische Bedingungen die Leberregeneration nach PH negativ beeinflussen, sie jedoch nicht unterbinden. Darüber hinaus führen sub-septische Bedingungen nach PH zu einer größeren Leberschädigung. Eine Rekrutierung neutrophiler Granulozyten in das Lebergewebe nach PH und LPS-Gabe wurde festgestellt. Die Daten der vorliegenden Arbeit lassen allerdings vermuten, dass diese direkt auf LPS induzierte Mechanismen zurückzuführen ist und keinen maßgeblichen Einfluss auf die Regeneration der Leber besitzt. Für T-Lymphozyten wurde eine protektive Funktion postuliert, da eine verstärkte Schädigung der Leber und verzögerte Regeneration unter sub-septischen Bedingungen mit einer reduzierten Anzahl an T-Lymphozyten im Lebergewebe an den für die Regeneration relevanten Zeitpunkten einherging. Adhäsionsmoleküle sind in der Migration von Leukozyten essentiell. In Abwesenheit des Adhäsionsmoleküles LFA-1 wurde eine stärkere Leberschädigung sowie verzögerte Leberregeneration nach alleiniger PH sowie nach PH und LPS-Gabe festgestellt. Insbesondere unter sub-septischen Bedingungen ging dies mit einer deutlich reduzierten Anzahl an T-Lymphozyten im Lebergewebe einher. Es konnte gezeigt werden, dass v.a. der Anteil an intrahepatischen NKT-Zellen in Abwesenheit von LFA-1 deutlich abnahm, während der Anteil an NK-Zellen zunahm. Das Zytokinmilieu des Lebergewebes verhielt sich entsprechend. CCL5, das u.a. eine Rolle bei der Migration von NK-Zellen spielt, wurde vermehrt im Lebergewebe LFA-1-defizienter Tiere nach PH und LPS-Gabe detektiert. Darüber hinaus wurde eine verstärkte Expression von IL-10 in Abwesenheit von LFA-1 festgestellt. IL-10 wird während der akuten systemischen Entzündung sehr früh und sehr stark von NK-Zellen freigesetzt. Die Expression von IL-23, für welches NKT-Zellen eine Rezeptor konstitutiv exprimieren, war in Abwesenheit von LFA-1 vermindert. Zusammengefasst deuten die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit auf einen positiven Einfluss der NKT-Zellen auf die Leberregeneration unter sub-septischen Bedingungen hin und weisen dabei LFA-1 eine essentielle Funktion bei der Rekrutierung von NKT-Zellen in das Lebergewebe zu. Aus den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit ergeben sich folgende klinisch relevante Aussagen: Die Indikation für eine simultane Operation von Lebermetastasen und des dazugehörigen Primarius im Kolon muss streng geprüft werden, da eine durch LPS-Translokation induzierte sub-septische Situation die Leberregeneration verzögert. Ein zweizeitiges Vorgehen ist zu bevorzugen. Therapeutische Ansätze, bei denen die Funktion von NKT-Zellen gefördert wird, sind erfolgversprechend und könnten die Leberregeneration nach partieller Hepatektomie verbessern. Dies hätte positiven Einfluss auf ausgedehnte, onkologische Leberresektionen sowie auf Leberlebendspenden im Rahmen einer Transplantation.      «

In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss des innaten sowie des adaptiven Immunsystems auf die Leberregeneration nach 2/3 partieller Hepatektomie (PH) unter sub-septischen Bedingungen im Mausmodell untersucht. Sub-septische Bedingungen wurden durch eine niedrig dosierte LPS-Gabe im Anschluss an die Operation erzeugt. Dabei konnte gezeigt werden, dass sub-septische Bedingungen die Leberregeneration nach PH negativ beeinflussen, sie jedoch nicht unterbinden. Darüber hinaus führen sub-septisch...     »

The activation of the immune system in terms of subseptic conditions during liver regeneration is of great clinical importance. However, its molecular mediators and mechanisms, which are responsible for hepatocyte proliferation, are not well understood. This work sought to determine the functional role of innate and adaptive immune cells in response to partial hepatectomy (PH), and to analyze whether integrin lymphocyte function-associated antigen (LFA-) 1 modulates liver regeneration in a subseptic setting. To analyze liver regeneration a 2/3 PH was performed on mice. Subseptic conditions were achieved via low dose LPS application after the operation. It was shown that low-dose LPS application after PH significantly delays liver regeneration, but does not prevent it. Moreover, greater liver damage after PH under subseptic conditions was noticed. A recruitment of neutrophils to the liver parenchyma after PH and LPS application was detected. The results of this work could show that this recruitment was due to LPS and not due to the PH suggesting that neutrophils do not influence liver regeneration after PH. For T-lymphocytes a protective role was postulated as a reduced number of T-cells in the liver was in line with greater liver damage and delayed liver regeneration in a subseptic setting. Integrins are essential for leucocyte migration. In LFA-1-/- mice an impaired regenerative capacity of the liver and greater liver damage was observed as well after PH as after PH and low-dose LPS application. Especially in a subseptic setting the number of T-lymphocytes in the liver parenchyma in absence of LFA-1 was reduced. Analysis of different leukocyte subpopulations showed less CD3+NK1.1+ NKT cells in the liver parenchyma of LFA-1-/- mice after PH and LPS application compared to WT controls, while CD3-NK1.1+ NK cells markedly increased. Concordantly with this observation, lower levels of the NKT cell related cytokine IL23 were expressed in LFA-1-/- mice, while the expression of CCL5 and IL-10 was increased compared to the WT mice. CCL5, among others, is important in the migration of NK cells. IL-10 is produced early and in a great amount by NK cells during acute systemic inflammation. In conclusion this work postulates a positive influence of NKT cells during liver regeneration in a subseptic setting and indicates a essential role of LFA-1 in the recruitment of NKT cells to the liver parenchyma. The results of this work will potentially play an important role in clinical decisions and in the development of novel therapy strategies: First, the indication for a simultaneously performed extensive operation on the liver and colon should be reevalutated critically because in case of an LPS-mediated, subseptic setting developing liver regeneration would be delated. Second, future therapeutic approaches that stimulate NKT cells might be successful in improving liver regeneration after partial hepatectomy, e.g., for oncological reasons or during living liver transplantation.     «

The activation of the immune system in terms of subseptic conditions during liver regeneration is of great clinical importance. However, its molecular mediators and mechanisms, which are responsible for hepatocyte proliferation, are not well understood. This work sought to determine the functional role of innate and adaptive immune cells in response to partial hepatectomy (PH), and to analyze whether integrin lymphocyte function-associated antigen (LFA-) 1 modulates liver regeneration in a subse...     »