BIRC4 gene mutations cause deficiency of X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) and are therefore the cause of X-linked lymphoproliferative disease type 2 (XLP-2), a rare primary immunodeficiency. XLP-2 patients, who are characterized by elevated susceptibility to hemophagocytic lymphohistocytosis (HLH) and inflammatory bowel disease (IBD), can only be cured by allogenic peripheral blood stem cell transplantation. Recent findings indicate that loss of XIAP in antigen presenting cells (APCs) results in RIPK3 dependent cell death, which initiates a hyperinflammatory immune response and is therefore responsible for the overall deregulation of the immune system. To examine the effect of XIAP loss, a co-culture system of toll-like receptor (TLR) stimulated WT and Xiap-/- dendritic cells and T cells was set up. The death of dendritic cells resulted in the hyperinflammatory production of IL-1in XIAP deficient DCs and led to a strong IL-17 induction in CD4+ T cells,  T cells, double negative T cells and iNKT17 cells in vitro. This IL-17 induction in innate and adaptive T cells subsets strongly depended on TNF, RIP3 and Caspase 1/8 signaling in dendritic cells. Whereas the loss of XIAP in T cells itself had no consequences on their differentiation capability. Intraperitoneal LPS injections into mice verified the in vitro results by showing increased IL-17 in T cells of Xiap-/- mice which lead to a recruitment of neutrophils. Moreover, XIAP deficient mice showed a worse prognosis after Citrobacter rodentium infection. The Citrobacter rodentium mouse model mimics the symptoms of the chronic gut inflammation of XLP-2 patients. Lastly, Xiap–/– mice displayed a stronger graft versus host (GvHD) reaction after being transplanted, comparable to strong GvHD reactions in XLP-2 patients after allogenic stem cell transplantations. Summarized, it could be shown that loss of XIAP resulted in RIPK3 dependent inflammatory cell death, followed by an extended inflammatory response involving the overall system. These findings depict once more the importance of cell death regulation and subsequent immune reactions. A better understanding of the underlying correlations might have extensive consequences regarding therapeutic interventions in diseases with an inflammatory cell death phenotype.      «

BIRC4 gene mutations cause deficiency of X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) and are therefore the cause of X-linked lymphoproliferative disease type 2 (XLP-2), a rare primary immunodeficiency. XLP-2 patients, who are characterized by elevated susceptibility to hemophagocytic lymphohistocytosis (HLH) and inflammatory bowel disease (IBD), can only be cured by allogenic peripheral blood stem cell transplantation. Recent findings indicate that loss of XIAP in antigen presenting cells (AP...     »

Mutationen im Gen BIRC4 resultieren in einem Verlust des „X-linked inhibitor of apoptosis“ Proteins (XIAP) und resultieren damit in der Krankheit „X-linked lymphoproliferative disease type 2 (XLP-2)“, eine seltene primäre Immundefizienz. XLP-2 Patienten zeigen eine erhöhte Prädisposition für hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) und chronisch-entzündliche Darmerkrankung, welche derzeit nur durch eine allogene Stammzelltransplantation aus peripherem Spenderblut geheilt werden kann. Im Hinblick auf aktuelle Publikationen, postulieren wir, dass der Verlust von XIAP in Antigen präsentierenden Zellen (APCs) in einem RIPK3 abhängigen Zelltod resultiert, welcher eine hyperinflammatorische Immunreaktion auslöst und daher für die systematische Deregulation des Immunsystems verantwortlich ist. Um diese Theorie zu überprüfen wurde ein Kokultursystem mit Toll-like-Rezeptor (TLR) stimulierten dendritischen Zellen zusammen mit T Zellen entwickelt. Dort war es möglich zu beobachten, dass der Zelltod der XIAP defizienten dendritischen Zellen in einer hyperinflammatorischen IL-1 Produktion resultierte und dadurch zu einer starken IL-17 Induktion in CD4+, , peripheren doppelt negative (DN) und iNKT17 T Zellen in vitro führte. Diese IL-17 Induktion in angeborenen und adaptiven T Zellsubsets hängt stark von TNF, RIPK3 und Caspase1/8 Signalwegen in dendritischen Zellen ab. Wobei der Verlust von XIAP in T Zellen keine Auswirkung auf die Differenzierung der T Zellen hat. Intraperitoneale LPS Injektionen in Mäuse verifizierten die in vitro Ergebnisse, indem auch hier erhöhte IL-17 Konzentrationen in XIAP defizienten T Zellen gemessen werden konnten welche dann zu einer Rekrutierung von Neutrophilen führte. Außerdem hatten XIAP defiziente Mäuse eine schlechtere Prognose nach Citrobacter rodentium Infektionen, einem Mausmodell welche die Symptome einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung von XLP-2 Patienten nachahmt. Ferner waren Xiap–/– Mäuse stärker belastet, wenn sie eine Graft-versus-Host Reaktion (GvHR) entwickelten, eine häufige Komplikation von XLP-2 Patienten nach einer Stammzelltransplantation. Es wurde gezeigt, dass es nach dem Verlust von XIAP zu einem RIPK3 anhängigen Zelltod kommt, welcher in einer erweiterten inflammatorischen Immunantwort resultiert und damit das Gesamtsystem betrifft. Dies zeigt auf, wie wichtig der Zelltod, seine Regulation und die entsprechenden Immunreaktionen für die Balance des Gesamtsystems sind. Ein besseres Verständnis der zu Grunde liegenden Zusammenhänge könnte weitreichende Folgen für die Behandlung von Krankheiten basierend auf inflammatorischem Zelltod haben.      «

Mutationen im Gen BIRC4 resultieren in einem Verlust des „X-linked inhibitor of apoptosis“ Proteins (XIAP) und resultieren damit in der Krankheit „X-linked lymphoproliferative disease type 2 (XLP-2)“, eine seltene primäre Immundefizienz. XLP-2 Patienten zeigen eine erhöhte Prädisposition für hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) und chronisch-entzündliche Darmerkrankung, welche derzeit nur durch eine allogene Stammzelltransplantation aus peripherem Spenderblut geheilt werden kann. Im Hinbli...     »