Exposure to ionizing radiation is a daily part of modern human life. In the form of therapeutic, diagnostic and environmental exposure people receive low to high doses of ionizing radiation. Cancerous and non-cancer diseases are the major classes of adverse effects that may results from exposure to ionising radiation. Cardiovascular diseases are one of the major non-cancer diseases having evident after moderate to high doses of ionising radiation. Epidemiological evidences show that both children and adults typically atomic bomb survivors, childhood cancer survivors and nuclear workers may be at the increased relative risk of developing cardiovascular diseases even at low doses. The molecular mechanisms responsible for these adverse health effects are unknown. The heart is complex machinery in the circulatory system and is primary component involved in the radiation effect. The development of the heart can be divided in pre-natal and post-natal growth; mechanical and chemical stress received during these developmental stages can lead to impacts on the heart. Ionizing radiation can also hinder the heart development and can lead to long-term post-natal damage. For studies reported in this thesis, we have used the mouse as an experimental model and have irradiated them at either pre-natal or early post-natal stage with the gamma irradiation at low to moderate doses (0.02 to 1.0 Gy); the hearts of these animals were isolated over different periods and used for Isotope Coded Protein Labelling (ICPL) and quantitative mass spectrometry analysis. Changes in the proteome were investigated after irradiation. A rage of bioinformatics platforms were used on quantified proteome data to find the molecular pathways. This is the first study of its kind to identify the molecular alteration in developing heart after irradiation. In pre-natal total body irradiation study we have found deregulation of structural proteins normally controlled by MAPK signalling. The kinase MAP4K4 was found to be deactivated and under phosphorylated even months after exposure. In Post-natal total body irradiation we found that the metabolic alterations in the heart were synchronised with the liver and serum. This data provides insights into the developmental alterations in the heart caused by early exposure to ionising radiation. A key finding is the importance of the age of exposure for subsequent health effect. This data will help us to improve prognosis and may indicate novel therapeutic approaches to prevent or treat early radiation induced damages in the heart.      «

Exposure to ionizing radiation is a daily part of modern human life. In the form of therapeutic, diagnostic and environmental exposure people receive low to high doses of ionizing radiation. Cancerous and non-cancer diseases are the major classes of adverse effects that may results from exposure to ionising radiation. Cardiovascular diseases are one of the major non-cancer diseases having evident after moderate to high doses of ionising radiation. Epidemiological evidences show that both childre...     »

Ionisierende Strahlung gehört zu dem modernen täglichen Leben: Menschen werden in Form von Therapie, Diagnose oder Umwelteinflüssen geringen bis hohen Dosen an ionisierender Strahlung ausgesetzt. Krebserkrankungen und Erkrankungen, die nicht mit Krebs zusammenhängen, zählen dabei zu den unerwünschten Auswirkungen, die ionisierende Strahlung haben kann. Im Wesentlichen treten hierbei Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach moderaten bis hohen Strahlendosen auf. Epidemiologische Daten von sowohl Kindern als auch Erwachsenen, von Überlebenden der Atom-Bomben, Überlebenden von Krebserkrankungen im Kindesalter und strahlenexponierten Arbeitern, zeigen schon nach geringen Strahlendosen ein erhöhtes relatives Risiko eine Herz-Kreislauf-Erkrankung zu bekommen. Allerdings ist der molekulare Mechanismus, der diesen gesundheitsschädlichen Auswirkungen zu Grunde liegt, noch unbekannt. Das Herz ist ein komplexes Organ in der Maschinerie des Blutkreislaufs und ist primär involviert an den Auswirkungen ionisierender Strahlung. Die Entwicklung des Herzens lässt sich in eine prä-natale und post-natale Wachstumsphase unterteilen; mechanischer und chemischer Stress während dieser Entwicklungsphasen können zu Auswirkungen auf das Herz führen. Ionisierende Strahlung kann die Entwicklung des Herzens beeinträchtigen und zu post-natalen Langzeitschäden des Herzens führen. Für die Studien, die dieser Arbeit zu Grunde liegen, haben wir die Maus als experimentelles Model gewählt und diese in der prä-natalen oder frühen post-natalen Phase mit niedrigen bis moderaten Dosen (0,02 bis 1,0 Gy) Gammastrahlung bestrahlt. Die zu verschiedenen Zeitpunkten isolierten Herzen dieser Tiere wurden für Isotope Coded Protein Labelling (ICPL) und quantitative Massenspektrometrie verwendet und die Veränderungen nach Bestrahlung im Proteom untersucht. Die quantifizierten Proteom-Daten wurden anschließend mit Hilfe von Bioinformatik-Plattformen den entsprechenden molekularen Signalwegen zugeordnet. Dies ist die erste Studie dieser Art, um die molekularen Änderungen im sich entwickelnden Herzen nach Bestrahlung zu identifizieren. In der prä-natalen Ganzkörper-Bestrahlungsstudie haben wir herausgefunden, dass Strukturproteine, die normalerweise durch den MAPK-Signalweg kontrolliert werden, dereguliert sind. Die MAP4K4 Kinase wurde selbst nach Monaten in deaktivierter und nicht-phosphorylierter Form vorgefunden. In der post-natalen Ganzkörper-Bestrahlungsstudie fanden wir heraus, dass Veränderungen im Stoffwechsel des Herzens synchron zu denen in Leber und Serum ablaufen. Diese Daten geben Einblicke in Veränderungen in der Entwicklung des Herzens, verursacht durch frühe Strahlenexposition. Eine Schlüsselentdeckung ist, dass das Alter zum Zeitpunkt der Exposition für die daraus resultierenden Gesundheitsschäden wichtig ist. Diese Erkenntnisse werden helfen, die Prognose zu verbessern und mögliche neue therapeutische Ansätze aufzuzeigen, um frühen Strahlenschäden am Herzen vorzubeugen oder diese zu behandeln.      «

Ionisierende Strahlung gehört zu dem modernen täglichen Leben: Menschen werden in Form von Therapie, Diagnose oder Umwelteinflüssen geringen bis hohen Dosen an ionisierender Strahlung ausgesetzt. Krebserkrankungen und Erkrankungen, die nicht mit Krebs zusammenhängen, zählen dabei zu den unerwünschten Auswirkungen, die ionisierende Strahlung haben kann. Im Wesentlichen treten hierbei Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach moderaten bis hohen Strahlendosen auf. Epidemiologische Daten von sowohl Kinder...     »