Kardiale Arrhythmien und quantitative EKG-Merkmale unterliegen zum Teil starken genetischen Einflüssen. Dieses oft als hohe Heritabilität bezeichnete Phänomen ist nur zum Teil durch Mutationen mit Mendelschen Erbgängen erklärbar. In dieser Habilitationsschrift wird der Beitrag häufiger genetischer Varianten und multifaktorieller Erkrankungsmodelle zu elektrophysiologischen Phänotypen mit Hilfe genomweiter Assoziationsstudien (GWAS) untersucht. GWAS zum QT-Intervall und zum PQ-Intervall wurden in Normal-Bevölkerungskollektiven von über 15.000 Personen durchgeführt, GWAS zum Vorhofflimmern in über 1.000 Patienten und Kontrollen. Für das QT-Intervall wurden zehn und für das PQ-Intervall neun Genorte identifiziert, in denen Varianten die Intervalldauern um wenige Millisekunden verlängern oder verkürzen. In den QT-Intervall modifizierenden Genorten befinden sich vier bekannte repolarisationsrelevante Krankheitsgene für monogenes Long QT-Syndrom. Die PQ-Intervall modifizierenden Genorte kodieren in der Mehrzahl für atriale Transkriptionsfaktoren und in nur zwei Fällen für Ionenkanäle. Bei den Assoziationen zum Vorhofflimmern, das mit einer Prävalenz von ca. 1% die häufigste Arrhythmie ist, wurden in bis zu 3.413 Patienten zusätzlich zu der bekannten Genregion nahe PITX2 auch Varianten in den Genen ZFHX3 und KCNN3 sowie fünf der neun PQ-Intervall assoziierten Varianten als Risikofaktoren für Vorhofflimmern identifiziert. Diese Ergebnisse erweitern das Verständnis von kardialer Elektrophysiologie und von Arrhythmien, identifizieren neue Targetproteine für antiarrhythmetische Medikamente und ermöglichen prädiktive Risikomodelle für Vorhofflimmern.     «

Kardiale Arrhythmien und quantitative EKG-Merkmale unterliegen zum Teil starken genetischen Einflüssen. Dieses oft als hohe Heritabilität bezeichnete Phänomen ist nur zum Teil durch Mutationen mit Mendelschen Erbgängen erklärbar. In dieser Habilitationsschrift wird der Beitrag häufiger genetischer Varianten und multifaktorieller Erkrankungsmodelle zu elektrophysiologischen Phänotypen mit Hilfe genomweiter Assoziationsstudien (GWAS) untersucht. GWAS zum QT-Intervall und zum PQ-Intervall wurden in...     »