Durch eine genomweite Assoziationsstudie wurde die Region Chr. 1q23.3 als der stärkste quantitative Trait-Locus (QTL) in Bezug auf zwei Gene, das bereits bekanntere NOS1AP- und das bisher noch wenig erforschte OLFML2B-Gen, beschrieben. Knockout-Untersuchungen im Zebrafisch bestätigten, dass der Verlust eines jeden der beiden Gene zu Störungen der kardialen Repolarisation und zu kardialer Dilatation führen kann. Aufgrund dieser Erkenntnisse wurde in dieser Dissertation bei Patienten mit Veranlagung zu Herzrhythmusstörungen durch Long-QT Syndrom (LQT), medikamenteninduziertem Long-QT Syndrom (drug induced LQT bzw. diLQT), plötzlichem Herztod (sudden cardiac death, SCD) oder plötzlichem Kindstod (sudden infant death syndrome, SIDS) das OLML2B-Gen auf seltene Mutationen untersucht, die diese Erkrankungen verursachen bzw. begünstigen können. Im Rahmen dieser Arbeit wurden bei den untersuchten Patienten insgesamt 14 potentiell krankheitsauslösende heterozygote Missense-Mutationen innerhalb dieses Gens identifiziert aus insgesamt 86 aufgefundenen Varianten in allen Kollektiven einschließlich der Kontrollen. Diese Mutationen wurden vier- bis zwölfmal häufiger in den Patientenkollektiven als in den Kontrollkollektiven gesehen. Insbesondere wurden drei heterozygote Missense-Varianten bei Kindern mit SIDS gefunden. In Zusammenschau dieser Daten mit funktionellen Untersuchungen einer weiteren Dissertation kann angenommen werden, dass die aufgefundenen Varianten die Repolarisationsreserve im menschlichen Herzen reduzieren, was wiederum zu einer Prädisposition für plötzlichen Kindstod (SIDS), LQTS und diLQT führen und ein bisher unbekannter Pathomechanismus für kardiale Arrhythmien gefunden werden kann. Dadurch könnten sich mittelfristig potentiell neue diagnostische und therapeutische Implikationen ergeben.      «

Durch eine genomweite Assoziationsstudie wurde die Region Chr. 1q23.3 als der stärkste quantitative Trait-Locus (QTL) in Bezug auf zwei Gene, das bereits bekanntere NOS1AP- und das bisher noch wenig erforschte OLFML2B-Gen, beschrieben. Knockout-Untersuchungen im Zebrafisch bestätigten, dass der Verlust eines jeden der beiden Gene zu Störungen der kardialen Repolarisation und zu kardialer Dilatation führen kann. Aufgrund dieser Erkenntnisse wurde in dieser Dissertation bei Patienten mit Veranlag...     »

Chromosome 1q23.3 has been identified as the most prominent quantitative trait locus (QTL) related to the electrocardiographic measurement of QT-interval by genome-wide association studies. In this chromosomal region, two genes, the already known NOS1P-gene and the so far little explored OLFML2B-gene have been identified. Knockout studies in zebrafish confirmed that the loss of any of the two genes can lead to disturbance of the cardiac repolarization and cardiac dilatation. Based on these findings, patients with predisposition to arrhythmia (long QT syndrome, drug induced LQT), sudden cardiac death (SCD) and sudden infant death syndrome (SIDS) were investigated in this thesis for the presence of rare mutations of the OLFML2B-gene associated with the disease or its predisposition. In my work, 14 of 86 identified variants within this gene were found in patients within the defined groups with potential high relevance for phenotype changes. These mutations could be found four to twelve times more frequent in the patient groups than in the general population control group. In particular there were three heterozygous missense-mutations found in children with SIDS. Taken together with extended functional studies from another thesis, it can be assumed that the described mutations in this gene can cause a diminishment of the repolarization reserve in cardiac cells leading to SIDS, long QT syndrome and drug induced QT syndrome. The findings show that, by means of GWAS, an entirely new pathomechanism for complex polygenic diseases can be identified with potential implications for diagnosis and therapy.      «

Chromosome 1q23.3 has been identified as the most prominent quantitative trait locus (QTL) related to the electrocardiographic measurement of QT-interval by genome-wide association studies. In this chromosomal region, two genes, the already known NOS1P-gene and the so far little explored OLFML2B-gene have been identified. Knockout studies in zebrafish confirmed that the loss of any of the two genes can lead to disturbance of the cardiac repolarization and cardiac dilatation. Based on these fi...     »