Mutations of the Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) are frequent molecular abnormalities in AML patients. Patients carrying the FLT3 ITD but not FLT3-TKD mutation have a significantly worse prognosis. This study investigates the mechanisms leading to differential STAT5 activation and shows that FLT3 ITD but not FLT3 TKD utilizes SRC to activate STAT5. Co-immunoprecipitation and pull down experiments revealed an exclusive interaction between SRC but not other Src family kinases and FLT3 ITD, which is mediated by the SRC-SH2 domain. SRC inhibition and knock-down blocked STAT5 activation and proliferation induced by FLT3 ITD but not by FLT3 TKD. Further more the work shows that inhibition of SRC leads to the redued proliferation and activation of STAT5 in FLT3 ITD but not FLT3 TKD expressing primary AML cells. Therefore, SRC might be a therapeutic target in FLT3 ITD positive AML.     «

Mutations of the Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) are frequent molecular abnormalities in AML patients. Patients carrying the FLT3 ITD but not FLT3-TKD mutation have a significantly worse prognosis. This study investigates the mechanisms leading to differential STAT5 activation and shows that FLT3 ITD but not FLT3 TKD utilizes SRC to activate STAT5. Co-immunoprecipitation and pull down experiments revealed an exclusive interaction between SRC but not other Src family kinases and FLT3 ITD, which...     »

Die Rezeptortyrosinkinase FLT3 liegt bei ca. 30% aller AML Patienten mutiert vor. Patienten mit einer FLT3 Längenmutation (FLT3 ITD) haben eine schlechtere Prognose als Patienten mit Punktmutationen in der Kinasedomäne (FLT3 TKD). Die vorliegende Arbeit untersucht potentielle Unterschiede der Signaltransduktion von FLT3 ITD und FLT3 TKD. Interaktionsexperimente zeigen, das SRC mit FLT3 ITD interagiert und dass die Tyrosine 589 und 591 von FLT3 ITD wichtig für die SH2 Domänen vermittelte Interaktion zwischen SRC und FLT3 ITD sind. SRC Inhibition und mittels siRNA reduzierte SRC Expression führte zu einer Verringerung der proliferativen Aktivität und STAT5 Aktivierung von FLT3 ITD positiven humanen und murinen Zellen. Zusammenfassend unterstreichen die Ergebnisse die zentrale Rolle von SRC in der Pathogenese von FLT3 ITD jedoch nicht FLT3 TKD.      «

Die Rezeptortyrosinkinase FLT3 liegt bei ca. 30% aller AML Patienten mutiert vor. Patienten mit einer FLT3 Längenmutation (FLT3 ITD) haben eine schlechtere Prognose als Patienten mit Punktmutationen in der Kinasedomäne (FLT3 TKD). Die vorliegende Arbeit untersucht potentielle Unterschiede der Signaltransduktion von FLT3 ITD und FLT3 TKD. Interaktionsexperimente zeigen, das SRC mit FLT3 ITD interagiert und dass die Tyrosine 589 und 591 von FLT3 ITD wichtig für die SH2 Domänen vermittelte Interakt...     »