The thesis comprises application of the structural biology methods for identification of the new small-molecule inhibitors for Pin1 and MDM2/MDMX, the proteins significant in development of cancer. The study can be divided into three subprojects. The first part reports discovery of dexamethasone 21-phosphate a new selective inhibitor of peptidyl-prolyl isomerase (Pin1), identification of its binding mode and determination of a crystallographic structure with the target protein. Secondly, the study focused on screening and development trays of the dual inhibitor of the interaction between p53 and MDM2/MDMX. The work resulted in identification of two new inhibitors: WK5-50-2 and YH365 for MDM2 and MDMX, respectively. The last part of the thesis comprises development of a new NMR approach for identification of the weak-binding inhibitors, which could not be detected by the standard NMR-AIDA method.      «

The thesis comprises application of the structural biology methods for identification of the new small-molecule inhibitors for Pin1 and MDM2/MDMX, the proteins significant in development of cancer. The study can be divided into three subprojects. The first part reports discovery of dexamethasone 21-phosphate a new selective inhibitor of peptidyl-prolyl isomerase (Pin1), identification of its binding mode and determination of a crystallographic structure with the target protein. Secondly, the stu...     »

In dieser Dissertation wurden mit Hilfe von strukturbiologischen Methoden neue Kleinmolekül-Inhibitoren der für die Krebsentwicklung bedeutsamen Proteine Peptidyl-prolyl-isomerase (Pin1) und MDM2/MDMX identifiziert. Die Arbeit besteht aus drei Teilen. Der erste Teil umfasst die Entdeckung von Dexamethasone-21-Phosphat als neuen selektiven Inhibitor für Pin1, die Identifizierung dessen Bindungsart sowie die kristallographische Aufklärung seiner Struktur im Komplex mit Zielprotein Pin1. Im zweiten Abschnitt wird die Suche und Entwicklung von Dualinhibitoren der Wechselwirkung zwischen p53 und MDM2/MDMX vorgestellt. Es wurden dabei zwei neue Inhibitoren, WK5-50-2 und YH365, für MDM2 beziehungsweise für MDMX gefunden. Im letzten Teil wird die Entwicklung eines neuen NMR Verfahrens vorgestellt, das die Detektion von schwach bindenden Inhibitoren ermöglichen soll, welche mittels Standard-NMR-AIDA Verfahren nicht nachgewiesen werden können.     «

In dieser Dissertation wurden mit Hilfe von strukturbiologischen Methoden neue Kleinmolekül-Inhibitoren der für die Krebsentwicklung bedeutsamen Proteine Peptidyl-prolyl-isomerase (Pin1) und MDM2/MDMX identifiziert. Die Arbeit besteht aus drei Teilen. Der erste Teil umfasst die Entdeckung von Dexamethasone-21-Phosphat als neuen selektiven Inhibitor für Pin1, die Identifizierung dessen Bindungsart sowie die kristallographische Aufklärung seiner Struktur im Komplex mit Zielprotein Pin1. Im zweite...     »