Sphingosin-1-Phosphat (S1P) ist ein in der Evolution hochkonservierter, bioaktiver Metabolit des Sphingosin-Stoffwechsels, der eine bedeutende Rolle bei der Steuerung grundlegender zellulärer Funktionen wie Zellwachstum, Überleben, Differenzierung, Migration, Lymphozyten-Trafficking, Aufrechterhaltung der vaskulären Integrität und Angiogenese spielt. S1P wird durch die von den beiden Sphingosin-Kinasen 1 (Sphk1) und 2 (Sphk2) katalysierte Phosphorylierung von Sphingosin gebildet. Extrazelluläres S1P vermittelt seine Signalwirkung durch Bindung an fünf verschiedene G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die mit S1P1-S1P5 bezeichnet werden, und reguliert dadurch eine Vielzahl biologischer Effekte. Zusätzlich zur Signalweiterleitung über die Bindung an die in der Plasmamembran vorkommenden S1P-Rezeptoren, kann S1P auch innerhalb der Zelle als sekundärer Botenstoff fungieren und somit zelluläre Antworten beeinflussen. Bis zum jetzigen Zeitpunkt ist nicht geklärt, ob S1P auch bei der Bildung und Reifung der Blutplättchen von Beutung ist. In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir den Einfluss des S1P/S1P-Rezeptor-Signalweges und der Sphingosin-Kinasen auf die Thrombopoese. Im ersten Teil der Arbeit zeigten wir, dass der S1P1-Rezeptor von zentraler Bedeutung bei der Blutplättchenbildung ist, da ein Fehlen des Rezeptors im hämatopoetischen System oder spezifisch in der megakaryozytären Zellreihe der Maus zu einer Thrombozytopenie führt. Weiterhin zeigten wir zum ersten Mal, dass der zwischen Blut und Gewebe existierende S1P-Konzentrationsgradient sowohl die treibende Kraft für die Steuerung der gerichteten Bewegung von langen, zytoplasmatischen Zellausläufern der Megakaryozyten (Proplättchen), dem S1P-Gradienten folgend, in die Blutsinusoide ist, als auch für die Abschnürung von Proplättchen oder plättchenartigen Partikeln vom Megakaryozytenstamm innerhalb des Blutstroms. Mäuse, denen die S1P1-Expression im hämatopoetischen System fehlt, entwickeln demzufolge eine schwere Thrombozytopenie (1) aufgrund einer fehlgesteuerten Bildung von extravaskulären Proplättchen im Kochenmarksinterstitium und (2) aufgrund einer gestörten intravaskulären Abschnürung der Proplättchen. Im zweiten Teil der Arbeit zeigten wir, dass ein Fehlen der Sphingosin-Kinase 2 im hämatopoetischen System eine Reduktion der Thrombozytenzahlen im peripheren Blut zur Folge hat, was darauf hindeutete, dass die Sphingosin-Kinase 2 ebenfalls ein bedeutende Rolle bei der Thrombopoese spielt. Unsere weiterführenden Untersuchungen zeigten, dass ein Fehlen der Sphk2 eine verzögerte Fragmentierung der Proplättchen oder plättchenartigen Partikel im Blutstrom zur Folge hat, die letztlich für die verminderten Thrombozytenzahlen in Sphk2-Knock-out Mäusen verantwortlich ist. Zusammengefasst konnten wir mit den gewonnenen Erkenntnissen der vorliegenden Arbeit eine neue, noch unentdeckte Funktion des S1P-Systems bei der Proplättchenbildung und Thrombopoese aufzeigen, die neue Therapieoptionen für die Behandlung von Patienten mit Thrombozytopenie ermöglicht.      «

Sphingosin-1-Phosphat (S1P) ist ein in der Evolution hochkonservierter, bioaktiver Metabolit des Sphingosin-Stoffwechsels, der eine bedeutende Rolle bei der Steuerung grundlegender zellulärer Funktionen wie Zellwachstum, Überleben, Differenzierung, Migration, Lymphozyten-Trafficking, Aufrechterhaltung der vaskulären Integrität und Angiogenese spielt. S1P wird durch die von den beiden Sphingosin-Kinasen 1 (Sphk1) und 2 (Sphk2) katalysierte Phosphorylierung von Sphingosin gebildet. Extrazelluläres...     »

Sphingosin-1-Phosphat (S1P) ist ein in der Evolution hochkonservierter, bioaktiver Metabolit des Sphingosin-Stoffwechsels, der eine bedeutende Rolle bei der Steuerung grundlegender zellulärer Funktionen wie Zellwachstum, Überleben, Differenzierung, Migration, Lymphozyten-Trafficking, Aufrechterhaltung der vaskulären Integrität und Angiogenese spielt. S1P wird durch die von den beiden Sphingosin-Kinasen 1 (Sphk1) und 2 (Sphk2) katalysierte Phosphorylierung von Sphingosin gebildet. Extrazelluläres S1P vermittelt seine Signalwirkung durch Bindung an fünf verschiedene G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die mit S1P1-S1P5 bezeichnet werden, und reguliert dadurch eine Vielzahl biologischer Effekte. Zusätzlich zur Signalweiterleitung über die Bindung an die in der Plasmamembran vorkommenden S1P-Rezeptoren, kann S1P auch innerhalb der Zelle als sekundärer Botenstoff fungieren und somit zelluläre Antworten beeinflussen. Bis zum jetzigen Zeitpunkt ist nicht geklärt, ob S1P auch bei der Bildung und Reifung der Blutplättchen von Beutung ist. In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir den Einfluss des S1P/S1P-Rezeptor-Signalweges und der Sphingosin-Kinasen auf die Thrombopoese. Im ersten Teil der Arbeit zeigten wir, dass der S1P1-Rezeptor von zentraler Bedeutung bei der Blutplättchenbildung ist, da ein Fehlen des Rezeptors im hämatopoetischen System oder spezifisch in der megakaryozytären Zellreihe der Maus zu einer Thrombozytopenie führt. Weiterhin zeigten wir zum ersten Mal, dass der zwischen Blut und Gewebe existierende S1P-Konzentrationsgradient sowohl die treibende Kraft für die Steuerung der gerichteten Bewegung von langen, zytoplasmatischen Zellausläufern der Megakaryozyten (Proplättchen), dem S1P-Gradienten folgend, in die Blutsinusoide ist, als auch für die Abschnürung von Proplättchen oder plättchenartigen Partikeln vom Megakaryozytenstamm innerhalb des Blutstroms. Mäuse, denen die S1P1-Expression im hämatopoetischen System fehlt, entwickeln demzufolge eine schwere Thrombozytopenie (1) aufgrund einer fehlgesteuerten Bildung von extravaskulären Proplättchen im Kochenmarksinterstitium und (2) aufgrund einer gestörten intravaskulären Abschnürung der Proplättchen. Im zweiten Teil der Arbeit zeigten wir, dass ein Fehlen der Sphingosin-Kinase 2 im hämatopoetischen System eine Reduktion der Thrombozytenzahlen im peripheren Blut zur Folge hat, was darauf hindeutete, dass die Sphingosin-Kinase 2 ebenfalls ein bedeutende Rolle bei der Thrombopoese spielt. Unsere weiterführenden Untersuchungen zeigten, dass ein Fehlen der Sphk2 eine verzögerte Fragmentierung der Proplättchen oder plättchenartigen Partikel im Blutstrom zur Folge hat, die letztlich für die verminderten Thrombozytenzahlen in Sphk2-Knock-out Mäusen verantwortlich ist. Zusammengefasst konnten wir mit den gewonnenen Erkenntnissen der vorliegenden Arbeit eine neue, noch unentdeckte Funktion des S1P-Systems bei der Proplättchenbildung und Thrombopoese aufzeigen, die neue Therapieoptionen für die Behandlung von Patienten mit Thrombozytopenie ermöglicht.      «

Sphingosin-1-Phosphat (S1P) ist ein in der Evolution hochkonservierter, bioaktiver Metabolit des Sphingosin-Stoffwechsels, der eine bedeutende Rolle bei der Steuerung grundlegender zellulärer Funktionen wie Zellwachstum, Überleben, Differenzierung, Migration, Lymphozyten-Trafficking, Aufrechterhaltung der vaskulären Integrität und Angiogenese spielt. S1P wird durch die von den beiden Sphingosin-Kinasen 1 (Sphk1) und 2 (Sphk2) katalysierte Phosphorylierung von Sphingosin gebildet. Extrazelluläres...     »