Synthetische Serinproteasehemmstoffe (sSPIs) sind hoffnungsvolle Krebstherapeutika. In dieser Arbeit sollte daher untersucht werden, ob auch bei sSPIs, wie von Matrix Metalloproteinaseinhibitoren bekannt, eine Selektivitätsoptimierung zu maximalen antimetastatischen Effekten bei minimalen Nebenwirkungen führt. Das Screening strukturverwandter 4-Amidinobenzylamid-sSPIs zeigte im T-Zell Lymphom eine enge Korrelation von antimetastatischer Wirkung und Selektivität für Blutgerinnungsfaktor Xa (FXa). Der selektive und gering antikoagulatorische FXa-Hemmstoff WX-FX4 sowie der selektive Urokinase-Typ Plasminogen-Aktivator-Hemmstoff CJ-463 zeigten neben drastischer antimetastatischer Wirkung im murinen T-Zell Lymphom- und humanen Fibrosarkommodell eine signifikante und nebenwirkungsfreie Überlebensverlängerung. Damit konnte erstmalig für sSPIs gezeigt werden, dass eine Selektivitätsoptimierung von hohem strategischem Wert für die Steigerung von antimetastatischer Wirkung und Reduktion von Nebenwirkungen ist.     «

Synthetische Serinproteasehemmstoffe (sSPIs) sind hoffnungsvolle Krebstherapeutika. In dieser Arbeit sollte daher untersucht werden, ob auch bei sSPIs, wie von Matrix Metalloproteinaseinhibitoren bekannt, eine Selektivitätsoptimierung zu maximalen antimetastatischen Effekten bei minimalen Nebenwirkungen führt. Das Screening strukturverwandter 4-Amidinobenzylamid-sSPIs zeigte im T-Zell Lymphom eine enge Korrelation von antimetastatischer Wirkung und Selektivität für Blutgerinnungsfaktor Xa (FXa)....     »

Synthetic serine protease inhibitors (sSPIs) are promising cancer therapeutics. Therefore, it should be determined if selectivity-optimization of sSPIs leads to maximal anti-metastatic effects and minimal side effects, as known from matrix metalloprotease inhibitors. Screening of structurally related 4-amidinobenzylamine-based sSPIs revealed a close correlation between their anti-metastatic efficacy and selectivity for blood coagulation factor Xa (FXa) in the T cell lymphoma model. The selective and weak anticoagulant FXa-inhibitor WX-FX4 as well as the selective urokinase-type plasminogen activator inhibitor CJ-463 displayed, in addition to a drastic anti-metastatic efficacy in the murine T cell lymphoma and human fibrosarcoma model, a significant prolongation of survival without inducing side-effects. These results show for the first time, that selectivity-optimization of sSPIs is a highly beneficial strategy to enhance anti-metatstatic efficacy and minimize side-effects.     «

Synthetic serine protease inhibitors (sSPIs) are promising cancer therapeutics. Therefore, it should be determined if selectivity-optimization of sSPIs leads to maximal anti-metastatic effects and minimal side effects, as known from matrix metalloprotease inhibitors. Screening of structurally related 4-amidinobenzylamine-based sSPIs revealed a close correlation between their anti-metastatic efficacy and selectivity for blood coagulation factor Xa (FXa) in the T cell lymphoma model. The selective...     »