The complex signaling pathways downstream of KRAS constitute collateral compensatory mechanisms that contribute to PDAC maintenance and therapy resistance. We used a mouse model with a dual recombinase system, which allows a secondary genetic deletion of Pdk1 in KrasG12D-driven tumors and thereby leads to inactivation of PI3K signaling. By combining this system with multi-directional genome-wide CRISPR screens, we delineate key effectors in PDAC signaling and identify major targetable nodes for combination therapies in addition to unexpected resistance mechanisms to PI3K inhibition.     «

The complex signaling pathways downstream of KRAS constitute collateral compensatory mechanisms that contribute to PDAC maintenance and therapy resistance. We used a mouse model with a dual recombinase system, which allows a secondary genetic deletion of Pdk1 in KrasG12D-driven tumors and thereby leads to inactivation of PI3K signaling. By combining this system with multi-directional genome-wide CRISPR screens, we delineate key effectors in PDAC signaling and identify major targetable nodes for...     »

Die komplexen Signalwege ausgehend von KRAS stellen zentrale Mechanismen dar, die zur PDAC-Aufrechterhaltung und Therapieresistenz beitragen. Wir verwendeten ein Mausmodell mit einem dualen Rekombinasesystem, das eine sekundäre genetische Deletion von Pdk1 in KrasG12D-gesteuerten Tumoren ermöglicht und dadurch eine PI3K-Signalübertragung inaktiviert. Durch die Kombination dieses Systems mit multidirektionalen genomweiten CRISPR-Screens fanden wir Schlüsseleffektoren in der PDAC-Signalübertragung und identifizierten wichtige Zielmoleküle für Kombinationstherapien und Resistenzmechanismen der PI3K-Hemmung.     «

Die komplexen Signalwege ausgehend von KRAS stellen zentrale Mechanismen dar, die zur PDAC-Aufrechterhaltung und Therapieresistenz beitragen. Wir verwendeten ein Mausmodell mit einem dualen Rekombinasesystem, das eine sekundäre genetische Deletion von Pdk1 in KrasG12D-gesteuerten Tumoren ermöglicht und dadurch eine PI3K-Signalübertragung inaktiviert. Durch die Kombination dieses Systems mit multidirektionalen genomweiten CRISPR-Screens fanden wir Schlüsseleffektoren in der PDAC-Signalübertragung...     »